Estudo analisou cerca de 5 mil
proteínas e identificou dez associadas ao desenvolvimento da doença. Resultados
apontam a NOTCH3 como possível alvo para novos tratamentos 
Amostras de sangue no Hospital das Clínicas
(foto: Governo de SP/Agência Brasil)
Um conjunto de dez proteínas presentes no sangue poderá ajudar a
identificar pessoas com maior risco de desenvolver hipertensão pulmonar antes
mesmo de a doença se manifestar. A descoberta, liderada por pesquisadores
brasileiros, abre caminho para o desenvolvimento de um exame menos invasivo
focado na detecção precoce, além de revelar mecanismos biológicos que podem
levar a novos tratamentos.
Caracterizada pelo aumento da pressão nos vasos que levam o sangue do
coração aos pulmões, a hipertensão pulmonar costuma ter um diagnóstico complexo
devido aos seus sintomas genéricos. O estudo focado nessa condição teve apoio
da FAPESP (projetos 26/05647-2 e 2025/10898-1) e foi publicado na revista Nature Communications.
A investigação foi conduzida por Fernando Rabioglio Giugni,
pesquisador do Laboratório de Genética e Cardiologia Molecular do Instituto do
Coração (InCor) da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FM-USP),
durante seu pós-doutorado na University of Texas Southwestern Medical Center,
nos Estados Unidos.
Para chegar aos resultados, Giugni
utilizou uma técnica chamada proteômica, capaz de medir milhares de proteínas
simultaneamente em uma única amostra de sangue. Em vez de partir de uma
proteína previamente escolhida, como ocorre em pesquisas guiadas por uma
hipótese específica, o pesquisador usou uma abordagem chamada “agnóstica”, na
qual não havia uma proteína-alvo previamente definida.
“Tradicionalmente, a gente parte de
uma hipótese bem formulada e testa especificamente a associação de uma
determinada proteína com uma doença. Aqui, a gente não tinha uma hipótese
prévia e pôde procurar, entre milhares de proteínas, associações que não
teríamos necessariamente como encontrar de outra forma”, explica. Foram
analisadas cerca de 5 mil proteínas para identificar quais poderiam estar
relacionadas à pressão pulmonar. Nessa primeira etapa, 22 delas se mostraram
associadas aos níveis dessa pressão.
Contudo, as 22 proteínas
identificadas inicialmente ainda não poderiam ser consideradas marcadores de
risco definitivos. Isso porque os pesquisadores encontraram apenas uma
associação entre os seus níveis e a pressão da artéria pulmonar, mas não
necessariamente uma ligação direta com a presença ou o desenvolvimento da
hipertensão pulmonar. Para descobrir quais delas tinham uma relação mais
consistente com a doença, Giugni e sua equipe fizeram novas análises em
diferentes grupos de participantes e utilizaram métodos distintos de avaliação
da pressão pulmonar.
Na primeira etapa de validação dos
achados, os pesquisadores analisaram um grupo de pacientes submetido a
cateterismo cardíaco direito para investigar uma possível hipertensão pulmonar.
Neste procedimento invasivo, um tubo fino e flexível (cateter) é inserido
através de uma veia – geralmente na virilha, no braço ou no pescoço – e guiado
até o lado direito do coração e à artéria pulmonar. Diferentemente do ecocardiograma,
que permite apenas estimar a pressão da artéria pulmonar, o cateterismo mede
diretamente as pressões na circulação pulmonar. Daquelas 22 proteínas
inicialmente identificadas, 15 mantiveram associação com os valores de pressão
obtidos durante o procedimento.
Em seguida, os pesquisadores
recorreram aos dados do UK Biobank, um vasto estudo britânico que acompanha a
saúde de cerca de 500 mil pessoas ao longo do tempo. Das 15 proteínas
identificadas na etapa anterior, dez estavam disponíveis nesse banco de dados.
Todas se mostraram associadas ao risco de desenvolver hipertensão pulmonar
posteriormente, sendo que nove apresentavam níveis mais altos no sangue,
enquanto uma estava em níveis mais baixos.
O resultado é um refinamento do
primeiro achado da pesquisa. Das cerca de 5 mil proteínas analisadas, 22
estavam associadas aos níveis de pressão pulmonar na primeira etapa; 15
mantiveram essa associação quando testadas com medidas obtidas por cateterismo;
e dez apresentaram associação com o risco futuro de hipertensão pulmonar.
Segundo Giugni, é esse último grupo que poderá, no futuro, ser investigado como
um conjunto de potenciais biomarcadores para identificação precoce da doença.
Possível alvo terapêutico
Os resultados, porém, não apontaram
apenas para possíveis marcadores de detecção precoce da condição. O pesquisador
também buscou entender se alguma dessas proteínas identificadas poderia estar
envolvida nos mecanismos biológicos que levam à hipertensão pulmonar e,
portanto, poderia representar um possível alvo para novos tratamentos. Segundo
Giugni, entre as dez proteínas associadas ao risco da doença, a NOTCH3 foi a
que mais chamou a atenção.
Para entender se a proteína realmente
contribui para causar a doença – e não apenas aparece como consequência dela –,
os autores recorreram a uma técnica chamada randomização mendeliana, na qual
cruzaram estatísticas de grandes bancos de dados genômicos. Ao analisar esses
registros populacionais, observaram que os indivíduos que nascem com variações
no DNA responsáveis por produzir naturalmente mais NOTCH3 também apresentam
maior risco histórico de desenvolver hipertensão pulmonar ao longo da vida.
Esse cruzamento de dados funciona como um teste de causa e efeito, sugerindo
que a proteína desempenha um papel ativo no surgimento da condição.
Esse achado ganhou força porque
estudos experimentais anteriores, realizados em modelos animais e celulares,
também haviam apontado uma relação entre a NOTCH3 e a doença. “Essa convergência
entre as evidências obtidas a partir da genética e da proteômica em humanos e
os estudos experimentais reforça a necessidade de investigar a via como
possível alvo terapêutico”, avalia.
Diferentes causas
Embora muitas vezes seja considerada
uma doença rara, a hipertensão pulmonar pode afetar entre 0,5% e 1% da
população quando contabilizados seus diferentes tipos. Entre pessoas com mais
de 65 anos, a frequência pode chegar a quase 10%, incluindo casos mais leves.
A doença pode ter diferentes causas e
é classificada como primária ou secundária. Uma das formas mais frequentes é a
hipertensão pulmonar secundária, que ocorre como consequência de alterações
cardíacas, como a insuficiência cardíaca, ou de doenças pulmonares, como a
doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC). Há também a hipertensão arterial
pulmonar, uma forma mais rara em que o problema está diretamente relacionado
aos vasos sanguíneos dos pulmões. Quando não há outra doença associada que
explique o quadro, ela é classificada como primária.
Por ter sintomas genéricos, o
diagnóstico nem sempre é simples. O ecocardiograma é o exame que levanta a
suspeita, pois permite estimar a pressão da artéria pulmonar, mas a confirmação
definitiva exige o cateterismo cardíaco direito, exame invasivo que mede
diretamente as pressões na circulação pulmonar. Além de ser mais caro, o
procedimento não está disponível em todos os serviços de saúde.
Segundo Giugni, é justamente nesse
intervalo entre os primeiros sinais inespecíficos e a confirmação da doença que
esses novos biomarcadores poderiam ter utilidade. “A ideia, no futuro, seria
identificar por meio de um exame de sangue pessoas com alterações nas proteínas
associadas ao risco e, a partir daí, indicar um acompanhamento mais próximo,
com exames cardíacos mais frequentes ou uma investigação mais aprofundada”,
sugere.
O teste ainda não existe na prática
clínica. Giugni explica que ainda é necessário desenvolver e validar métodos
para medir essas dez proteínas identificadas de maneira precisa e reprodutível
em larga escala. Também será preciso confirmar, em outros estudos, se a
presença dessas alterações no sangue realmente permite identificar pessoas que
desenvolverão a doença.
A descoberta também pode contribuir
para uma abordagem mais personalizada no futuro. Segundo Giugni, caso uma
terapia direcionada à NOTCH3 venha a ser desenvolvida, a análise dos níveis da
proteína no sangue poderia ajudar a identificar quais pacientes apresentam
maior participação desse mecanismo e, portanto, poderiam ser candidatos ideais
ao tratamento.
“Agora, o próximo passo é transformar
essas descobertas em algo que possa chegar à prática clínica: validar os
marcadores em outras populações e entender se conseguimos atuar nessa via da
NOTCH3. Ainda há um caminho importante pela frente, mas esses resultados nos
ajudam a identificar onde vale a pena investir os próximos esforços”, conclui
Giugni.
O estudo Large-scale proteomics identifies circulating markers of
pulmonary pressure and pulmonary hypertension risk pode ser lido em: nature.com/articles/s41467-026-78432-w.
Agência FAPESP
https://agencia.fapesp.br/exame-de-sangue-podera-antecipar-o-risco-de-hipertensao-pulmonar/59458
Nenhum comentário:
Postar um comentário