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| O câncer de pulmão de células não pequenas representa em torno de 85% dos tumores pulmonares, segundo a OMS, e frequentemente é detectado em estágios já avançados Shutterstock |
Embora
seja considerada um dos maiores avanços no tratamento do tipo mais comum de
câncer de pulmão – conhecido pela sigla CPCNP –, a imunoterapia apresenta uma
eficácia que varia significativamente de paciente para paciente. Por esse
motivo, diversos grupos de pesquisa têm se dedicado a identificar biomarcadores
que ajudem a prever quais indivíduos têm maior probabilidade de responder ao
tratamento. Uma dessas estratégias, que utiliza equipamentos amplamente
disponíveis em laboratórios de análises clínicas, foi descrita em artigo publicado em junho
na revista iScience. Na avaliação dos autores, a abordagem pode
ajudar a planejar melhor o tratamento e viabilizar a ampliação do acesso à
imunoterapia no Sistema Único de Saúde (SUS).
O CPCNP (sigla para câncer de
pulmão de células não pequenas) representa em torno de 85% de todos os tumores
pulmonares, segundo dados da Organização Mundial da Saúde (OMS), e
frequentemente é detectado em estágios já avançados. No estudo, pesquisadores
apoiados pela FAPESP analisaram amostras de sangue de pacientes com tumores
metastáticos antes do início da terapia para mapear o estado de suas células de
defesa. Compreender esse perfil é o primeiro passo para contornar um dos
maiores desafios da oncologia: a capacidade de alguns tumores de silenciar a
resposta do sistema imune.
No caso do CPCNP, isso ocorre
por meio da ativação de duas proteínas que se encontram na membrana dos
linfócitos T, um grupo de células do sistema imune. A imunoterapia faz uso de
anticorpos que bloqueiam essas proteínas para reativar a defesa, permitindo que
o próprio organismo reaja contra os tumores. “São anticorpos que vão tirar os
freios da resposta imune para reativá-la e dar chance de atacar o tumor”,
explica Kenneth Gollob, líder do
Laboratório de Imuno-Oncologia Translacional do Einstein Hospital
Israelita e diretor do Centro para Pesquisa em Imuno-Oncologia (CRIO,
na sigla em inglês), um Centro de Pesquisa Aplicada (CPA)
constituído pela FAPESP e pela farmacêutica GlaxoSmithKline (GSK), com sede no
Einstein.
Esse tipo de tratamento tem uma
eficácia de aproximadamente 45% contra o CPCNP. Para compreender o que leva a
estratégia a ser efetiva em alguns casos, mas não em outros, a equipe de Gollob
buscou marcadores nos linfócitos T de 33 pacientes com esse tipo de tumor, 22 dos
quais responderam bem à combinação de imunoterapia e quimioterapia e 11 não
responderam. Após avaliar dezenas de proteínas encontradas na membrana dessas
células, chegaram a uma assinatura imunológica composta por um grupo de
marcadores que, em conjunto, identificam quais são os pacientes que respondem
ou não ao tratamento. Gollob acredita que essa identificação pode facilitar o
acesso à imunoterapia de quem realmente se beneficiaria dela.
“Hoje esses medicamentos não
estão disponíveis amplamente no SUS por causa do custo. Então, como só 20% a
50% dos pacientes vão responder aos fármacos, se a gente tem um biomarcador que
indica que uma pessoa tem 98% de chance de responder, podemos direcionar a
terapia para eles. Com isso, já baixamos o custo significativamente”, diz o
pesquisador.
O teste usado para identificar
esses marcadores, a citometria de fluxo, já é utilizado em laboratórios de
análises clínicas para realizar o diagnóstico da leucemia, por exemplo. Isso
significa que ele é acessível. “São testes bem tranquilos para laboratórios de
análises clínicas que trabalham com diagnóstico de leucemia. É até mais fácil
do que o diagnóstico do perfil da leucemia”, avalia Gollob.
A equipe também
demonstrou, in vitro, que a inativação de duas dessas proteínas foi
capaz de reativar parcialmente os linfócitos T de pacientes que não respondiam
ao tratamento. A combinação de medicamentos utilizados nesse ensaio já havia
sido verificada em testes clínicos antes, sem resultados promissores, mas
nenhum tipo de seleção de pacientes com biomarcadores havia sido realizado.
Gollob acredita que novos
ensaios clínicos usando os biomarcadores podem levar a resultados diferentes. E
já tem planos para realizá-los. “Tenho conversado com algumas empresas
farmacêuticas porque o custo do estudo clínico fica muito alto e, se houver
empresas interessadas, elas podem doar o medicamento”, conta.
O potencial uso de
biomarcadores não se restringe ao CPCNP. Eles também podem vir a ser usados em
outros tipos de tumores considerados “quentes”, que apresentam infiltração de
células imunes e, frequentemente, possuem mecanismos que limitam a atividade
antitumoral. O CRIO já está buscando biomarcadores similares em vários outros
tipos de câncer. “Estou com um manuscrito pronto sobre melanoma e, no centro,
temos mais seis pesquisas nessa linha. Estamos estudando os cânceres de
próstata, cólon, reto, cervical, endometrial e de ovário”, conta Gollob.
Limitações
da abordagem
Apesar do potencial, a
imunoterapia pode provocar reações adversas – em geral mais leves que as da
quimioterapia. Contudo, os casos mais graves ainda podem exigir atenção. “Um
dos efeitos colaterais é gerar a reatividade autoimune. Como estamos bloqueando
inibidores imunológicos para permitir o ataque ao tumor, em alguns pacientes o
sistema imune acaba reagindo contra células saudáveis”, conta Gollob. Segundo o
pesquisador, as consequências mais comuns são diarreia e manchas de pele, mas
cerca de 15% dos pacientes podem ter reações mais severas, que incluem a
inflamação em tecidos saudáveis, especialmente do pulmão.
Outra limitação da abordagem é
a possibilidade de o tumor adquirir resistência ao tratamento. Isso foi
percebido na própria pesquisa com alguns pacientes que respondiam bem no início
do tratamento, mas deixavam de reagir com o passar do tempo. “A intensidade da
resposta imune inicial coloca uma pressão sobre o tumor e isso pode gerar
resistência em alguns casos. Alguns pacientes têm resposta com nove semanas,
mas, depois de seis meses, não têm mais. Isso ocorre porque as células
suscetíveis são eliminadas pelo sistema imune e as não suscetíveis ocasionam o
crescimento do tumor”, diz Gollob.
Uma das soluções propostas pelo
pesquisador para lidar com esses casos é a combinação de mais de um tipo de
imunoterapia ou de imunoterapia com quimioterapia ou radioterapia.
O trabalho foi desenvolvido por
uma equipe multidisciplinar do CRIO e do Einstein, tendo Amanda Figueiredo como
primeira autora, em colaboração com pesquisadores do A.C. Camargo Cancer Center
e de outras instituições parceiras. Os autores também destacam a contribuição
dos pacientes participantes e das equipes envolvidas na inclusão, coleta e
análise das amostras. Além do financiamento ao CRIO, a FAPESP também apoiou o
trabalho por meio de outros três projetos (18/06409-1, 19/27139-5 e 18/14933-2).
O artigo Circulating
cell populations as response predictors and targets to improve immunotherapy in
metastatic lung cancer pode ser lido em: cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(26)01499-9.
Agência FAPESP
https://agencia.fapesp.br/biomarcadores-no-sangue-ajudam-a-prever-eficacia-de-imunoterapia-contra-cancer-de-pulmao/59210
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