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| Mucosa intestinal de hamster infectado pelo vírus da febre amarela, demonstrando isquemia e translocação bacteriana, mecanismo de passagem e bactérias e seus produtos (marcados em vermelho, por imunohistoquímica) do lúmen intestinal (setas azuis) para a mucosa intestinal (setas verdes), atingindo a corrente sanguínea. O mesmo mecanismo de lesão ocorre em humanos com febre amarela fatal (imagem: Amaro Nunes Duarte Neto/HC-FM-USP) |
Pesquisadores da USP e da Universidade de Wisconsin-Madison constataram que hemorragia no intestino durante a progressão de casos graves da doença causa infecção sistêmica, contribuindo para a piora do quadro causado pela infecção viral
Além de afetar principalmente o
fígado e, por isso, ser considerada uma doença hepática, a febre amarela
atinge, em sua fase aguda, diversos outros órgãos, como rins, coração, cérebro
e pulmões.
Um estudo conduzido por
pesquisadores das universidades de São Paulo (USP) e de Wisconsin-Madison
(Estados Unidos) apontou que, durante a progressão dos casos graves da doença –
nos quais surgem complicações que podem levar à morte –, ocorre também hemorragia
na mucosa do intestino. Esse dano gastrointestinal permite que bactérias do
interior do órgão entrem na corrente sanguínea e atinjam o fígado, causando uma
infecção sistêmica generalizada – a sepse –, que agrava o quadro clínico
inicialmente causado pelo vírus.
Os resultados do
trabalho, apoiado pela FAPESP, sugerem que o dano
gastrointestinal é um fator-chave que diferencia casos fatais de tratáveis e
pode guiar novas estratégias de tratamento focadas na prevenção da sepse
bacteriana. As descobertas foram descritas em artigo publicado no Journal of Infectious Diseases.
“Observamos que a baixa de
suprimento sanguíneo no intestino, que chamamos de isquemia mesentérica, acaba
levando à passagem de produtos bacterianos do órgão – que possui a maior
concentração da microbiota humana – para o sangue dos pacientes que
desenvolveram a forma mais grave de febre amarela”, diz à Agência
FAPESP Esper Kallás, professor da Faculdade de Medicina (FM) da
USP e um dos autores do estudo.
“Isso acaba gerando um aumento
de neutrófilos no sangue [tipo de glóbulo branco que constitui a primeira linha
de defesa contra bactérias e fungos]”, explica o pesquisador, que também é
diretor do Instituto Butantan.
O enigma
dos neutrófilos
O pesquisador e colaboradores,
vinculados ao Laboratório de Alergia e Imunopatologia Clínica da FM-USP, já
haviam observado que pacientes com febre amarela e aumento do número de
neutrófilos apresentavam maior mortalidade. A descoberta intrigou o grupo, pois
os neutrófilos são comumente associados à resposta imunológica a infecções
bacterianas, enquanto a febre amarela é uma doença viral (leia mais
em: agencia.fapesp.br/56901).
Para investigar as causas dessa
neutrofilia, em 2020, iniciaram um estudo com pacientes que tiveram a forma
mais grave da doença. “Uma das hipóteses levantadas foi que a própria cascata
inflamatória podia levar à neutrofilia. Outra possibilidade seria um reflexo de
alteração medular induzida pelo vírus, mas isso não se encaixava bem”, conta
Kallás.
A hipótese mais plausível foi a
de que a neutrofilia seria causada por um processo inflamatório desencadeado no
intestino em razão de uma isquemia. As bactérias estariam cruzando a barreira
intestinal e entrando na corrente sanguínea, causando uma inflamação acentuada
que piorava o quadro e levava ao óbito.
Marcador
biológico
A fim de identificar potenciais
marcadores biológicos associados a esse processo de translocação bacteriana, o
pesquisador Mateus Vailant Thomazella, sob orientação de Kallás,
analisou, com bolsa da FAPESP, amostras do plasma de 90 pacientes
com quadro grave internados nos hospitais das Clínicas e Emílio Ribas entre
2018 e 2019, dos quais 27 vieram a óbito.
A varredura no plasma sanguíneo
dos pacientes que morreram indicou que a I-FABP (sigla em inglês de proteína ligadora
de ácidos graxos intestinal) desempenha um papel importante no prognóstico da
doença, atuando como um biomarcador específico para danos intestinais. As
concentrações plasmáticas de I-FABP foram significativamente mais elevadas em
casos fatais.
“O I-FABP é um marcador muito
associado à lesão de enterócitos, células que constituem a mucosa intestinal.
Quando ocorrem danos nessa mucosa, os níveis dessa proteína aumentam no
plasma”, explica Thomazella.
Observações
em autópsias
O dano na mucosa intestinal
também vinha sendo observado por Amaro Nunes Duarte, professor do Departamento de Patologia
da FM-USP. Ao conduzir autópsias durante a epidemia em São Paulo (2018-2019),
Duarte notou hemorragia na parede intestinal e isquemia do leito esplâncnico –
a rede de vasos que supre os órgãos abdominais.
“Inicialmente, essas
observações foram tratadas como impressões anatômicas do patologista, mas ao
analisar as lâminas constatei lesão vascular nos intestinos e no estômago,
característica da falta de irrigação. A lesão vascular da mucosa
gastrointestinal permite a passagem de bactérias do lúmen intestinal para o
sangue e o fígado, agravando o dano inicial pelo vírus da febre amarela e
levando ao óbito”, explica Duarte.
Para validar os achados, os
pesquisadores da USP associaram-se ao professor Adam Bailey, da Universidade de
Wisconsin-Madison, que desenvolveu um modelo experimental de hamster infectado
pelo vírus. As análises dos tecidos animais evidenciaram um quadro semelhante
ao humano, com hemorragias e trombos na parede intestinal.
“A entrada de bactérias no
sangue dos animais mostrou que a translocação é um mecanismo progressivo na
evolução da febre amarela grave”, afirma Duarte. Os pesquisadores pretendem
agora analisar amostras de pulmões de pacientes fatais para entender os efeitos
dessa translocação no órgão.
O artigo Mesenteric
ischemia and bacterial translocation precipitate the intoxication phase of
yellow fever pode ser lido em: academic.oup.com/jid/advance-article-abstract/doi/10.1093/infdis/jiaf483/8261590.
Agência FAPESP
https://agencia.fapesp.br/dano-gastrointestinal-agrava-a-febre-amarela/56927
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