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| Durante os testes, os pesquisadores notaram que os animais que se tornaram obesos em decorrência de uma alimentação rica em gorduras passaram a expressar em excesso no tecido adiposo um tipo de microRNA conhecido como let-7 (imagem: Freepik) |
A
literatura científica já reúne evidências robustas de que a obesidade, tanto
materna quanto paterna, pode levar a alterações metabólicas nos descendentes
que os tornam mais propensos a desenvolver doenças. Um novo estudo publicado na revista Nature Communications revela o
mecanismo pelo qual essa “herança” é transmitida ao embrião pelo pai através do
espermatozoide.
Em experimentos com
camundongos, os autores observaram que a prole de machos obesos nascia com peso
normal, mas com o passar dos dias apresentava um quadro de intolerância à
glicose e resistência à insulina – condição para o desenvolvimento de diabetes
do tipo 2 –, configurando o que os cientistas chamaram de “disfunção metabólica
silenciosa”.
A boa notícia é que, quando os
genitores perdiam peso, as “marcas” deixadas pela obesidade no sêmen
desapareciam – algo que depois foi validado nas análises feitas em humanos.
A investigação foi coordenada
pelo bioquímico Jan-Wilhelm Kornfeld, professor da Universidade do Sul da
Dinamarca (SDU), e contou com a participação de pesquisadores da Universidade
Estadual de Campinas (Unicamp) liderados por Marcelo Mori. O grupo
brasileiro é apoiado pela FAPESP por meio de três projetos (21/08354-2, 23/01703-7 e 13/07607-8).
“Acompanhamos o desenvolvimento
da prole [de machos obesos] por seis meses e notamos que, embora os animais não
apresentassem alterações no peso, seu metabolismo estava comprometido como se
fossem obesos”, conta Kornfeld à Agência FAPESP.
Segundo o pesquisador, os
filhotes do sexo masculino foram mais afetados do que as fêmeas, possivelmente
por serem mais suscetíveis a problemas metabólicos. “No caso das fêmeas também
notamos uma tendência [à disfunção metabólica], mas não estava tão pronunciada
como nos machos. É como nos humanos: as mulheres são metabolicamente mais
resilientes.”
Mensageiros
químicos
Durante os testes, os
pesquisadores notaram que os animais que se tornaram obesos em decorrência de
uma alimentação rica em gorduras passaram a expressar em excesso no tecido
adiposo um tipo de microRNA conhecido como let-7 (especificamente as variações
let-7d e let-7e). Os microRNAs são pequenas moléculas de RNA que funcionam como
um “modulador” de genes, ou seja, regulam a quantidade de proteínas produzidas
pelas células.
O excesso de let-7 também foi
observado nos espermatozoides dos machos obesos e essas moléculas foram
transferidas ao zigoto durante a fecundação. Dentro do embrião, o excesso de
let-7 inibiu a produção de uma enzima chamada DICER, que é essencial para a
maturação de uma série de outros microRNAs (e, portanto, crucial para a
regulação de muitos genes).
Com a DICER inibida, as células
do embrião crescem com prejuízos no funcionamento das mitocôndrias – as
organelas que produzem a energia celular. Essa disfunção mitocondrial
reprograma permanentemente como o tecido adiposo da prole lida com a energia,
levando à intolerância à glicose observada na fase adulta.
“Algo que ainda precisamos
descobrir é como esses microRNAs [let-7] também aumentam no espermatozoide e de
onde eles vêm. É possível que ocorra uma transferência do tecido adiposo para a
célula reprodutiva, como evidências sugestivas indicam, mas ainda é uma
pergunta em aberto”, afirma Mori.
Na Unicamp, o grupo de Mori
investiga como a queda na expressão da enzima DICER no tecido adiposo – que
pode ser decorrente do envelhecimento ou da obesidade – acelera processos
degenerativos que levam a doenças crônicas como o diabetes.
“Acreditamos que a perda dessa
enzima possa ser um gatilho para disfunções metabólicas. Por outro lado,
observamos em trabalhos anteriores que intervenções que promovem saúde e longevidade,
como a prática de atividade física, induzem um aumento na expressão de DICER”,
diz Mori (leia mais em: agencia.fapesp.br/24786 e agencia.fapesp.br/34542).
Experimentos
complementares
Para comprovar que o aumento na
expressão de let-7 no pai era suficiente para causar as alterações metabólicas
na prole, os pesquisadores injetaram a molécula em zigotos de animais saudáveis
e magros. Os resultados confirmam que somente a injeção desse microRNA foi
capaz de desencadear nos filhotes todas as disfunções no metabolismo
anteriormente observadas no experimento com animais obesos.
E para descobrir se o fenômeno
seria reversível, camundongos machos obesos foram colocados em uma dieta
padrão. Após cerca de nove semanas (tempo necessário para normalizar o peso), o
excesso do microRNA let-7 desapareceu tanto no tecido adiposo quanto no
esperma. Ao cruzar esses machos emagrecidos, os pesquisadores observaram que a
nova prole nasceu tão saudável quanto a dos animais do grupo-controle, que
nunca haviam engordado.
Com o intuito de validar os
achados em humanos, foram avaliados 15 homens que viviam com obesidade grau
severo (IMC médio próximo de 40) e que se preparavam para tratamentos de
fertilidade. Análises iniciais mostraram excesso de let-7 tanto no tecido adiposo
quanto no sêmen. Após passarem por uma intervenção no estilo de vida e
reeducação alimentar de seis meses, os níveis do microRNA diminuíram
significativamente.
“Os resultados mostram que,
quanto mais o indivíduo perdia peso, menores eram os níveis de let-7 no sêmen”,
conta Mori.
Segundo Kornfeld, há muitas
evidências – e este estudo é mais uma delas – de que o esperma reflete, de
alguma forma, a saúde masculina. “Tudo indica que é menos vantajoso ter filhos
quando se está estressado, ou com uma infecção, quando se está comendo calorias
demais ou de menos, ou diante de qualquer outro problema de saúde. Crianças
concebidas em uma condição fora do equilíbrio tendem a ser menos saudáveis.”
O artigo Male obesity
causes adipose mitochondrial dysfunction in F1 mouse progeny via a let-7-DICER
axis pode ser lido em: nature.com/articles/s41467-026-69686-5.
Karina Toledo
Agência FAPESP
https://agencia.fapesp.br/cientistas-descobrem-como-a-obesidade-do-pai-afeta-o-metabolismo-dos-filhos/57608
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