Estudo em roedores, a partir
de dados de transcriptoma e genoma humano, mostrou que gene normalmente
associado ao neurodesenvolvimento está superexpresso nos glóbulos brancos de indivíduos
com depressão maior. Achado abre caminho para novas linhas de pesquisa
A parte do trabalho que envolveu experimentação animal foi realizada
em Harvard; as análises de dados dos humanos (obtidos a partir de bancos
de dados públicos) e dos camundongos foram feitas na USP
(imagem: Djvstock/Freepik)
Os sistemas nervoso e imune
tendem a operar em interação intensa. Isso porque há uma rede de comunicação
ampla que envolve proteínas, hormônios e neurotransmissores para a troca de
mensagens entre um e outro. Dessa forma, não é raro que momentos de estresse,
por exemplo, repercutam na queda na imunidade e no surgimento de doenças
oportunistas.
Um estudo de pesquisadores da
Universidade de São Paulo (USP) em parceria com a Universidade Harvard, nos
Estados Unidos, descobriu, contudo, uma conexão mais ampla entre o cérebro e o
sistema imunológico periférico. A ponto de, em situações de estresse e
depressão, genes comumente ativados apenas em neurônios estarem superexpressos
nas células de defesa. Além de ampliar o entendimento sobre a interação entre o
sistema nervoso e o imunológico, o achado abre caminho para novas linhas de
pesquisa e para a descoberta de biomarcadores de depressão e de outros
transtornos mentais.
“A partir da análise de dados
públicos observamos que genes típicos do sistema nervoso estão superativados em
leucócitos em casos de depressão maior. Posteriormente confirmamos esses dados
em experimentos realizados em camundongos submetidos a estresse crônico. Isso
foi surpreendente, pois, apesar de se saber que a comunicação entre os dois
sistemas era direta, não se imaginava que fosse tão profunda”, afirma Haroldo Dutra Dias, primeiro autor do estudo publicado na revista Translational Psychiatry.
Cada indivíduo tem um genoma
único com a sequência de todo o material genético do organismo. O que
diferencia um neurônio para um leucócito, ou uma célula da pele para uma
cardíaca, é a ativação genética, ou seja, genes presentes no genoma que são ligados
ou desligados conforme a função, condição ou ambiente em que aquela célula está
inserida.
O trabalho, apoiado pela FAPESP, demonstrou
pela primeira vez que o gene PAX6 – associado ao surgimento de novos neurônios,
sobretudo em bebês – também está relacionado a leucócitos em condições de
estresse. A superexpressão do PAX6 – e de outros três genes (NEGR1, PPP6C,
SORCS3) associados a ele – foi verificada tanto no transcriptoma (parte do
genoma que está sendo expressa) de humanos quanto de camundongos sob estresse e
depressão maior.
A parte do trabalho que
envolveu experimentação animal foi realizada em Harvard. Já as análises de
dados dos humanos (obtidos a partir de bancos de dados públicos) e dos
camundongos foram feitas na USP.
Para analisar o transcriptoma
de humanos e camundongos, os pesquisadores da USP utilizaram uma técnica
conhecida como genome-wide association study (GWAS), associada
à análise de sequenciamento do RNA (RNAseq), uma abordagem integrativa que
permite comparar diferentes genomas e transcriptomas a fim de identificar
marcadores biológicos associados a um fenótipo específico ou ao risco de
doenças, por exemplo.
“Trata-se de um trabalho de
ciência básica que, além de descobrir potenciais biomarcadores e novas vias
terapêuticas para intervenção da depressão, abre a possibilidade de rever uma
série de conceitos, como o papel do PAX6 no sistema imune e o grau de
complexidade da interação neuroimune”, afirma Otávio Cabral-Marques,
professor da Faculdade de Medicina (FM-USP) e coordenador da investigação.
Apesar de o estudo ter sido
realizado com base em dados de pessoas com depressão maior e depois confirmado
em experimentos em camundongos com o mesmo transtorno, é provável que a
superativação dos genes nas células de defesa seja observada em outros
problemas de saúde mental.
“Muitos estudos já demonstraram
a forte relação que a depressão e outros transtornos mentais têm com o sistema
imune e a inflamação, por exemplo. Portanto, esse achado é só um primeiro passo
que abre caminho para uma série de outros estudos que podem envolver outros
transtornos, como bipolaridade, esquizofrenia e ansiedade, para saber quais
peculiaridades de cada transtorno podem refletir no tipo de alteração genética
e, quem sabe, até no grau desses adoecimentos”, detalha Dias.
Que PAX é
esse?
Os pesquisadores ainda não se
aprofundaram no mecanismo usado pelos dois sistemas para que a superexpressão
do PAX6 ocorra nos leucócitos. Foi apenas observada uma curva, com alta
expressão do gene e da proteína (e a consequente multiplicação de célula imune)
nos primeiros oito dias, após a situação de estresse, e estabilização entre o
8º e 18º dia – período em que começam a aparecer os efeitos comportamentais do
estresse nos camundongos com depressão maior.
Cabral-Marques ressalta que é
importante não atribuir um caráter de vilão ao PAX6 superexpresso nos
leucócitos, já que ainda não está claro se ele é um indutor do estresse.
O pesquisador explica que, no
experimento, os roedores desenvolveram células mieloides – responsáveis pela
defesa inata do organismo. “Não necessariamente o gene é um indutor de
estresse. E é preciso lembrar que um grupo de células mieloides atua como supressor
da resposta imunológica. Portanto, até agora só sabemos que esse aumento da
expressão do PAX6 é um potencial biomarcador da depressão no sistema
imunológico periférico. Mas é possível, e isso só poderá ser confirmado nos
próximos experimentos, que talvez o PAX6 seja importante também para promover a
regulação do sistema imunológico, que a gente chama de homeostase”, explica.
O artigo Integrative
neuroimmunology reveals leukocyte-expressing PAX6 as a critical predictor of
major depressive disorder pode ser lido em www.nature.com/articles/s41398-025-03776-8.
Agência FAPESP
https://agencia.fapesp.br/biomarcador-em-leucocitos-e-potencial-preditor-de-depressao/56846
