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Células de fibroblasto fetal contendo mutação em gene do DNA mitocondrial: tratadas com um inibidor, a condição foi revertida (imagem: Marcos Chiaratti/DGE-UFSCar |
Estudo publicado na Science,
com participação de brasileiro, desvenda mecanismo celular envolvido na
transmissão de mutações no DNA mitocondrial, que podem ser responsáveis por
enfermidades graves e incuráveis
Pesquisa publicada na última edição da revista Science desvenda um
mecanismo celular envolvido na herança de mutações genéticas e aponta caminho
para um novo tratamento capaz de reduzir o risco de bebês nascerem com doenças
mitocondriais, graves e incuráveis.
De acordo com as descobertas do
grupo, a transmissão das alterações envolve um processo que bloqueia a
eliminação de mitocôndrias mutantes e, ao mesmo tempo, aumenta sua quantidade
nas células, explicando como essas variantes “escapam” da seleção e podem
causar doenças no futuro.
As mitocôndrias constituem a
principal fonte de energia dentro de todas as células e têm DNA próprio.
Normalmente, logo após a fecundação, o embrião tem uma espécie de sistema de
“controle de qualidade” para eliminar mitocôndrias “defeituosas”, chamado de
mitofagia. Nesse processo, a proteína ubiquitina funciona como um marcador, que
direciona as moléculas alteradas para a destruição.
A mitofagia mantém a harmonia
entre o DNA mitocondrial (mtDNA) e o nuclear, garantindo que sejam compatíveis.
No entanto, o mtDNA sofre mutações a uma taxa aproximadamente 15 vezes maior do
que o genoma nuclear, o que representa um desafio para a relação simbiótica.
A enzima USP30 (sigla em inglês
de Ubiquitin-specific peptidase 30) atua sobre a ubiquitina –
consegue bloqueá-la e impede a “rotulagem”, reduzindo a eliminação. O
desequilíbrio de USP30 tem sido associado a várias doenças, inclusive
mitocondriais e neurodegenerativas. Um grande acúmulo de mutações resulta em
incompatibilidade, gerando disfunção das mitocôndrias, com efeitos negativos
para a saúde. Esse processo é conhecido na literatura científica.
Porém, há mutações mais amenas,
que também causam doenças, mas passam despercebidas e não são eliminadas pelas
células. Esse complexo mecanismo era ainda pouco compreendido.
Os
resultados
Agora, os pesquisadores
demonstraram in vivo que, em vez de ativar novas vias
biossintéticas, as células respondem às mutações no mtDNA desativando o efeito
marcador da ubiquitina.
Utilizando camundongos, os
cientistas detectaram que, nos primeiros dias depois da fecundação, as mutações
não são percebidas porque há uma superativação de USP30, inibindo que a
ubiquitina marque os DNAs mitocondriais defeituosos e bloqueando a eliminação
deles. Com isso, há um aumento da massa e do genoma mitocondrial, permitindo a
transmissão das mutações que podem vir a causar doenças.
Na pesquisa, o grupo demonstrou
que, ao impedir a atuação da USP30 usando o inibidor Compound 39 (CMPD39), é
possível criar uma “janela de eliminação” dos DNAs mitocondriais alterados logo
após a fecundação, período em que o embrião já eliminaria naturalmente as
mitocôndrias paternas. Diferentemente do DNA nuclear, em que os filhos herdam
metade do pai e o restante da mãe, no mtDNA toda a transmissão é feita pela
mulher.
Os cientistas sugerem no estudo
a possibilidade de tratar embriões precoces após a fertilização in
vitro para reduzir o número de células com alta carga mutacional antes
da implantação e também o direcionamento terapêutico da USP30 para tratamento
ou prevenção de doenças hereditárias raras que afetam cerca de 1 em cada 8 mil
pessoas.
“As doenças mitocondriais podem
causar deficiências devastadoras e até impedir que algumas famílias tenham
filhos. O Reino Unido aprovou uma nova forma de fertilização in vitro que
pode evitar sua transmissão, mas, fora isso, não temos como prevenir essas
doenças e há poucos tratamentos. Nossa descoberta aponta para uma possível nova
terapia com medicamentos que poderia ajudar a interromper essas doenças no
futuro, permitindo que as famílias tenham filhos saudáveis”, diz à Agência
FAPESP o professor de Neurologia da Universidade de Cambridge Patrick
Chinnery, autor correspondente do artigo.
Recentemente, uma equipe de
pesquisadores da Universidade Newcastle conseguiu realizar uma técnica
inovadora de fertilização in vitro que envolveu a substituição
de DNA mitocondrial mutante das mães por outras mitocôndrias de doadoras
saudáveis. O tratamento foi chamado de terapia de substituição de mitocôndrias.
Nasceram oito bebês – quatro meninos e quatro meninas – que podem ter sido
protegidos de doenças mitocondriais. O resultado foi divulgado na revista The
New England Journal of Medicine.
“Sabemos que essa técnica
envolvendo a substituição de mitocôndrias é controversa e só foi aprovada, por
enquanto, na Inglaterra e na Austrália. Com a nossa pesquisa, mostramos que há
outras possibilidades, principalmente farmacológicas, para tratar o embrião e
evitar a transmissão desses tipos de doença”, complementa o professor do
Departamento de Genética e Evolução da Universidade Federal de São Carlos
(UFSCar) Marcos Roberto Chiaratti, único
autor brasileiro do artigo publicado na Science.
A pesquisa recebeu apoio da FAPESP por meio de um
projeto temático realizado em chamada conjunta com o Biotechnology
and Biological Sciences Research Council. O projeto é conduzido
por Chiaratti, com a participação de Chinnery, para estudar mecanismos
moleculares que modulam a transmissão pela linhagem germinativa de variantes de
mtDNA.
O que são
As doenças mitocondriais são
distúrbios metabólicos hereditários que afetam o funcionamento das mitocôndrias
podendo resultar em lesão de órgãos vitais, como cérebro e coração. Entre as
mais comuns estão neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON), as síndromes
de Leigh e a conhecida como MELAS (encefalopatia mitocondrial, acidose láctica
e episódios semelhantes a acidente vascular cerebral).
Os sintomas variam de acordo
com as células afetadas – vão desde problemas no crescimento, atrasos no
desenvolvimento cognitivo, fraqueza e dor muscular até perda de visão e/ou
audição e convulsões.
Não existem tratamentos
específicos disponíveis para essas doenças, sendo que, em alguns casos, há o
uso de medicamentos para controlar os sintomas. Os diagnósticos costumam ser
complexos, com investigação detalhada de dados clínicos do paciente combinada a
outros tipos de exames, como biópsia muscular, análises bioquímicas e testes
genético-moleculares.
O artigo Ubiquitin-mediated
mitophagy regulates the inheritance of mitochondrial DNA mutations pode
ser lido em: science.org/doi/10.1126/science.adr5438.
Luciana Constantino
Agência FAPESP
https://agencia.fapesp.br/pesquisa-revela-possibilidade-de-nova-terapia-com-medicamentos-contra-doencas-hereditarias/56130