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| Tumor de pâncreas contendo uma estrutura linfoide terciária madura. Nas duas primeiras imagens à esquerda, núcleo de linfócitos B (em vermelho) e zona externa de linfócitos T CD8/CD4 (em azul e verde, respectivamente). Na terceira imagem, linfócitos T reativos ao tumor produzem a quimiocina CXCL13 (em rosa), que atrai linfócitos B CXCR5+ (em amarelo) (imagem: Gabriela Kinker) |
Descoberta feita por pesquisadores do A.C.Camargo Cancer Center e colaboradores abre caminho para o desenvolvimento de um teste capaz de selecionar os pacientes mais receptivos ao tratamento imunoterápico contra adenocarcinoma ductal, o tipo mais comum de câncer pancreático
Pesquisadores do A.C.Camargo
Cancer Center e colaboradores identificaram uma estrutura que se forma em torno
do tipo mais comum de tumor de pâncreas e que pode predizer respostas ao
tratamento por imunoterapia.
No trabalho, publicado na
revista Gut, os cientistas descreveram também um conjunto de
marcadores moleculares que mostram a presença dessa estrutura.
No futuro, o grupo pretende
traduzir os achados em um teste molecular que identifique os pacientes mais
receptivos ao tratamento imunoterápico, aquele em que o sistema imune é
estimulado para combater os tumores.
“Os estudos clínicos de
imunoterapia para adenocarcinoma ductal pancreático, esse tipo mais comum de
câncer de pâncreas, não mostraram benefícios na população de maneira geral.
Nosso trabalho mostra que os pacientes que possuem essa estrutura têm mais chance
de se beneficiar desse tipo de tratamento”, destaca Tiago da Silva Medina, pesquisador do
Centro Internacional de Pesquisa e Ensino (CIPE) do A.C.Camargo Cancer
Center apoiado pela
FAPESP.
O trabalho contou com a
colaboração de médicos e pesquisadores do Centro de Referência de Tumores do
Aparelho Digestivo Alto, do próprio A.C.Camargo, bem como da Santa Casa de Misericórdia
de São Paulo, do Hospital Israelita Albert Einstein e do Hospital de Amor
(antigo Hospital do Câncer de Barretos).
A estrutura linfoide terciária
(TLS, na sigla em inglês), como é conhecida, é muito parecida com um linfonodo,
órgão que concentra células do sistema imune que ajudam a combater infecções e
tumores. No entanto, enquanto os linfonodos estão previamente distribuídos pelo
corpo, a TLS surge em volta de tumores.
Em melanoma, sarcomas de tecido
mole, carcinoma de células renais e carcinoma urotelial, o tipo mais comum de
câncer de bexiga, a presença das TLS já indicou respostas favoráveis aos
inibidores de checkpoint, uma das imunoterapias disponíveis
atualmente.
“Quando o tumor começa a
crescer, essa estrutura se forma em torno dele, como se fossem minilinfonodos.
É um agregado de células de defesa, principalmente linfócitos B e T. Nós
mostramos que, dentro das TLS, os linfócitos B são programados para secretar
anticorpos e os linfócitos T, ativados para combater o tumor por meio de diversos
mecanismos”, explica Medina.
Perspectivas
Tumores de pacientes com
adenocarcinoma ductal pancreático foram analisados por diferentes técnicas.
Cerca de 10% a 15% apresentavam a estrutura linfoide terciária num estágio
maduro, ou seja, as células estavam organizadas espacialmente de forma que
podiam se comunicar entre si, uma condicionante para a geração de respostas
imunes robustas.
“Um detalhe interessante é que
a maturação caminha junto com a organização espacial dessas estruturas. Nos
estágios iniciais, as células estão distantes umas das outras. À medida que a
estrutura se torna madura, ela toma um formato específico”, conta Gabriela Sarti Kinker, primeira autora do
estudo – parte de seu pós-doutorado conduzido no A.C.Camargo Cancer Center
com bolsa da FAPESP.
Nessa forma madura, as células
se dispõem em um centro de linfócitos B envolto por um manto de linfócitos T.
Quando atinge esse nível de organização, a estrutura se torna muito semelhante
a um linfonodo.
Segundo os pesquisadores, os
pacientes que possuem as TLS maduras seriam fortes candidatos a estudos
clínicos de imunoterapia. Isso porque a grande quantidade de células de defesa,
bem organizadas em volta do tumor, poderia se beneficiar dos fármacos
conhecidos como inibidores de checkpoint.
Os checkpoints são
como freios do sistema imune. Normalmente, eles são necessários para que o
próprio sistema imune não prejudique o órgão, levando-o a perder a função.
Quando a resposta imune normal não é capaz de controlar o tumor, a inibição
desses checkpoints pode ajudar a eliminar o câncer.
“No entanto, essas estruturas
não são simples de serem identificadas no microscópio. São necessárias lâminas
de alta qualidade provenientes de peças cirúrgicas para que um patologista
consiga identificá-las, algo que nem sempre está disponível. Nosso trabalho
traz um conjunto de genes cuja expressão pode indicar a presença das TLS, o que
no futuro poderia ser feito apenas com um exame de biópsia”, explica a
pesquisadora.
Um passo seguinte seria
entender como exatamente ocorre a maturação. Parte do caminho foi
descoberta no estudo publicado agora. Segundo os autores, um ator central
é o fibroblasto, célula bastante presente no corpo humano, inclusive nos
tumores de pâncreas.
Os fibroblastos produzem TGF-β,
proteína bastante conhecida no contexto do câncer. Ela que age sobre os
linfócitos T reativos ao tumor, promovendo a produção de outra proteína
conhecida como CXCL13. Essa última, por sua vez, atrai os linfócitos B. Está
formada a estrutura.
“Se entendermos melhor como
isso se dá, podemos buscar um tratamento que induza a formação das TLS maduras
nos 85% dos pacientes que não desenvolvem a estrutura, aumentando as chances de
cura desse câncer tão agressivo”, completa Medina.
Os pacientes com adenocarcinoma
ductal pancreático têm uma taxa de sobrevida de 10% depois de cinco anos do
diagnóstico. Ainda que avanços em quimioterapia tenham ocorrido nos últimos
anos, a maioria dos sobreviventes está dentro de um grupo de 10% a 20% que
possui tumores que podem ser operados.
O artigo Mature
tertiary lymphoid structures are key niches of tumour-specific immune responses
in pancreatic ductal adenocarcinomas pode ser lido em: https://gut.bmj.com/content/early/2023/05/25/gutjnl-2022-328697.
Agência FAPESP
https://agencia.fapesp.br/estrutura-presente-em-ate-20-dos-tumores-de-pancreas-pode-ser-biomarcadora-de-resposta-a-imunoterapia/44865
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