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Vírus da febre amarela atinge especialmente o fígado, mas outros órgãos também são acometidos pela doença, como os rins, cérebro, pulmões, baço, pâncreas e coração (imagem: Erskine Palmer / CDC-PHIL) |
Estudo demonstra pela primeira vez o substrato anatômico para as
arritmias ocorridas na febre amarela humana
Para responder a lacunas no
conhecimento da febre amarela (FA), um grupo de pesquisadores do Hospital das
Clínicas, do Instituto do Coração (InCor), do Departamento de Patologia da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP) e do Instituto de
Infectologia Emílio Ribas (IIER) decidiu estudar a patogenia da lesão cardíaca
na FA.
A equipe foi coordenada pelo
cardiologista Fernando Rabioglio Giugni e
pelo infectologista e patologista Amaro Nunes Duarte Neto,
ambos da FMUSP. “Ainda não existe tratamento específico para a febre amarela,
ou seja, os pacientes recebem suporte em terapia intensiva, como transfusão
sanguínea, ventilação mecânica e tratamento de convulsões; os casos graves têm
alta mortalidade, acima de 35%”, alerta Giugni. A pesquisa recebeu apoio da FAPESP no
contexto do Projeto Temático MODAU (“Uso de modernas técnicas de autópsia na
investigação de doenças humanas”).
Em artigo publicado recentemente
no periódico eBioMedicine (uma das publicações open access da
revista médica britânica The Lancet), os autores descrevem em
detalhes dados clínicos, laboratoriais e aspectos macro e microscópicos do
tecido cardíaco, por meio das autópsias de casos fatais da febre amarela
realizadas durante a epidemia ocorrida do final de 2017 até o início de 2019 no
Estado de São Paulo – a maior registrada no século 21 até o momento. Nesse
período, o HCFMUSP e o IIER foram hospitais de referência para tratamento da
doença na Região Metropolitana de São Paulo.
O vírus da FA atinge
especialmente o fígado, causando em cerca de 5% a 30% dos casos hepatite aguda
grave por lesão direta na célula hepática, o hepatócito. A hepatite da febre
amarela pode ser fulminante, tendo o paciente náuseas, vômitos, pele e mucosas
de coloração amarelada (icterícia), alterações hemorrágicas (hemorragias em
mucosas, trato gastrointestinal, pulmonar e cerebral) e coma hepático.
Mas, além do fígado, outros
órgãos também são acometidos pela doença, tais como os rins, cérebro, pulmões,
baço, pâncreas e coração. Ainda há pouco conhecimento de como o vírus da febre
amarela atua nesses órgãos, causando lesão. Por exemplo, é sabido que pacientes
com febre amarela apresentam hipotensão refratária (choque) e, nos casos
graves, arritmias cardíacas, dentre elas a bradicardia (tal arritmia, que
ocorre enquanto o paciente apresenta febre, foi descrita em meados do século 19
pelo médico americano Jean Charles Faget – recebendo o epônimo de “sinal de
Faget”).
Descobertas
Os principais achados
encontrados pelos autores foram hipertrofia da célula do músculo cardíaco
(93,2%), alterações no endotélio vascular (célula que reveste a parte interna
dos vãos, responsável pela integridade do vaso e pelo equilíbrio da coagulação
do sangue) em 91,8% dos casos, causando hemorragias, edema e microtromboses no
coração; destruição de células cardíacas (68,5%); miocardite viral (12,3%); e
miocardite secundária por bactérias e fungos em 6,8%. O sistema de condução
cardíaco, que gera o estímulo elétrico que promove a contração e o ritmo
cardíaco, estava alterado (hemorragias, edema e inflamação) em oito casos examinados,
demonstrando, pela primeira vez, o substrato anatômico para as arritmias
ocorridas na FA humana.
Por meio de técnicas modernas
de biologia molecular, o RNA do vírus da febre amarela foi detectável em 95,7%
dos casos, bem como antígenos do vírus nas células endoteliais e em células
inflamatórias, indicando uma ação direta do vírus no tecido cardíaco. As
principais células inflamatórias encontradas nos casos com miocardite foram
macrófagos ativados. Dentre vários mediadores inflamatórios pesquisados por proteômica,
sobressaiu-se a proteína interferon gamma-induced 10 (também
conhecida como IP-10 ou CXCL-10), uma quimiocina produzida por macrófagos que
atrai mais células inflamatórias para o sítio de lesão causada por vírus. Altos
níveis dessa quimiocina já foram descritos em pacientes com COVID-19, dengue e
zika e têm sido associados a pior prognóstico.
“A importância deste trabalho é
que podemos compreender melhor o que ocorre no coração em pacientes com febre
amarela grave e com reações vacinais graves, pois tais alterações podem ser
mascaradas, ou subestimadas, pela hepatite fulminante, típica da doença”,
explica Duarte Neto. A lesão miocárdica é frequente nos casos graves devido a
mecanismos multifatoriais, incluindo dano direto mediado pelo vírus, lesão de
células endoteliais e resposta inflamatória (miocardite). “Com esse
entendimento, é possível implementar medidas diagnósticas e terapêuticas para
prevenir e tratar a injúria cardíaca da FA”, complementa o especialista.
Doença
reemergente
Cerca de 700 casos de febre
amarela foram notificados no Estado de São Paulo entre 2017 e 2019, com 232
óbitos (33,3%). Diversos fatores contribuíram para o estabelecimento da
epidemia: alterações ambientais, expansão das áreas urbanas para regiões de
Mata Atlântica onde ocorria aumento da circulação viral, com indivíduos não
imunizados adentrando a mata.
A FA é considerada atualmente
uma doença reemergente no Brasil e na América Latina, com indicação de
vacinação em todo o território nacional. No entanto, ainda há um contingente
muito grande de pessoas suscetíveis não imunizadas, especialmente em áreas
urbanas não endêmicas e altamente povoadas, que podem sofrer com epidemias
decorrentes da expansão do vírus no território nacional, como aconteceu em São
Paulo, e em todo o Sudeste do Brasil, durante as epidemias do final da década
de 2010.
A doença tem duas formas de
transmissão: a silvestre, onde o homem se infecta pela picada de
mosquitos Haemagogus e Sabethesinfectados pelo
vírus da FA, e a forma urbana transmitida pelo Aedes. A epidemia de São Paulo
de 2017-2019 foi considerada como selvática. Há ainda uma terceira forma de FA,
a febre amarela vacinal (ou “doença viscerotrópica associada à vacina 17DD”),
que é uma reação grave que alguns raros indivíduos podem ter à cepa atenuada do
vírus da FA contida na vacina.
O artigo Understanding
yellow fever-associated myocardial injury: an autopsy study também é
assinado por Vera Demarchi Aiello, Caroline Silverio Faria, Shahab Zaki Pour,
Marielton dos Passos Cunha, Melina Valdo Giugni, Henrique Trombini Pinesi,
Felipe Lourenço Ledesma, Carolina Esteves Morais, Yeh-Li Ho, Jaques Sztajnbok,
Sandra de Morais Fernezlian, Luiz Fernando Ferraz da Silva, Thais Mauad,
Venâncio Avancini Ferreira Alves, Paulo Hilário do Nascimento Saldiva, Leila
Antonangelo e Marisa Dolhnikoff. O paper pode ser lido na íntegra em https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(23)00376-6/fulltext#%20.
Ricardo Muniz
Agência FAPESP
https://agencia.fapesp.br/grupo-da-usp-e-do-emilio-ribas-analisa-em-detalhes-lesoes-causadas-pela-febre-amarela-no-coracao/50474