Mutação NPM1 está presente em cerca de 30% dos
casos, mas combinação com outras alterações genéticas pode mudar o prognóstico;
exame molecular consegue detectar sinais da doença que não aparecem nos testes
convencionais
Duas pessoas podem receber o
diagnóstico de leucemia mieloide aguda (LMA) e, ainda assim, apresentar riscos
e respostas ao tratamento diferentes. Isso acontece porque a LMA não é uma
doença única do ponto de vista molecular: diferentes alterações genéticas podem
estar presentes nas células leucêmicas e influenciar o comportamento da doença,
a resposta ao tratamento e o risco de recidiva. ¹A LMA é uma doença mais
frequente em adultos e sua incidência aumenta com a idade. Dados do Global
Burden of Disease (GBD) estimaram 144,6 mil novos casos da doença no mundo em
2021, além de aproximadamente 130,2 mil mortes.
No mesmo ano, os homens responderam por 53,4% dos novos casos, indicando uma
incidência maior no sexo masculino. ² No Brasil, um estudo baseado em dados do
GBD 2021 identificou aumento da mortalidade por LMA entre 1990 e 2021,
especialmente entre os homens, e mostrou que as maiores taxas estão entre
pessoas com 60 anos ou mais. ³ outro levantamento, realizado a partir de dados
do Sistema de Informação sobre Mortalidade, registrou 33.596 mortes por LMA no
país entre 2014 e 2023.⁴
Entre as alterações genéticas que ajudam a caracterizar a LMA está a mutação no
gene NPM1, encontrada em aproximadamente 30% dos casos em adultos. A alteração
faz parte da classificação molecular da doença e pode ser utilizada tanto na
avaliação inicial quanto no acompanhamento da resposta ao tratamento. ¹, ⁵O
especialista em onco-hematologia Israel Bendit da Dasa Genômica, explica seis
pontos que ajudam a entender como a análise molecular pode acrescentar
informações importantes à avaliação da LMA.
1. O mesmo diagnóstico pode esconder perfis genéticos diferentes
O diagnóstico de LMA não conta, sozinho, toda a história da doença. Um estudo
publicado em 2024 na revista Blood analisou 1.357 pacientes com LMA e
mutação NPM1 e mostrou que outras alterações genéticas estavam associadas a diferenças
importantes no prognóstico. Entre elas estavam FLT3-ITD, DNMT3A, e WT1. Após o
ajuste para outros fatores clínicos, essas alterações estiveram associadas,
respectivamente, a aumentos de 28%, 65% e 74% no risco de morte. ⁶
“Quando analisamos apenas o diagnóstico, temos uma visão geral da doença. A
caracterização molecular permite identificar alterações que ajudam a
compreender melhor o comportamento daquela leucemia e a estimar o risco de cada
paciente”, explica Bendit.
2. A mutação NPM1 não deve ser analisada isoladamente
A presença da mutação NPM1 pode estar associada a um prognóstico mais favorável
em determinados grupos de pacientes, mas o resultado não deve ser interpretado
de forma isolada. A combinação com outras alterações genéticas pode modificar a
avaliação de risco. ¹, ⁵No estudo publicado na Blood, por exemplo,
pacientes com mutações em FLT3-ITD, DNMT3A e WT1 apresentaram diferentes
desfechos mesmo dentro do grupo com NPM1 mutado. ⁶
“O NPM1 é uma informação importante, mas o resultado precisa ser interpretado
dentro do conjunto de alterações encontradas. É essa combinação que ajuda a
construir um perfil molecular mais preciso da doença”, afirma o especialista.
3. A doença residual pode existir mesmo quando os exames convencionais
não mostram mais a leucemia
A remissão não significa necessariamente que todas as células leucêmicas tenham
desaparecido. Depois do tratamento, pode permanecer no organismo uma quantidade
muito pequena de células da doença, abaixo do limite de detecção de métodos
convencionais. Essa situação é chamada de doença residual mensurável (DRM).
⁵Nos casos de LMA com mutação NPM1, a própria alteração genética pode ser
utilizada como um marcador molecular para procurar essas células remanescentes.
O acompanhamento pode ser feito por PCR quantitativa em tempo real (RT-qPCR),
uma técnica capaz de identificar e quantificar os transcritos do NPM1. ⁵,⁷Na
prática, trata-se de um exame molecular que procura uma espécie de assinatura
genética específica daquela leucemia. A quantidade do marcador pode ser
comparada ao longo do tratamento e do acompanhamento, ajudando o médico a
avaliar a resposta da doença.
“É uma informação que complementa a avaliação clínica e os exames
convencionais. Mesmo quando não conseguimos mais identificar a doença pelos
métodos morfológicos, o acompanhamento molecular pode detectar uma quantidade
muito pequena de células leucêmicas”, explica Bendit
4. Estar em remissão não significa que todos os pacientes tenham o mesmo
risco
A importância da DRM fica mais clara quando se observam os resultados dos
estudos clínicos. Em pacientes com LMA NPM1-mutada avaliados após dois ciclos
de tratamento, aqueles que apresentavam DRM detectável tiveram incidência de
recidiva de 65% em três anos, contra 29% entre os pacientes sem DRM detectável.
A sobrevida global em três anos também foi diferente: 40% e 79%,
respectivamente. ⁶Esses resultados ajudam a explicar por que a avaliação
molecular pode acrescentar uma informação que não aparece apenas na análise
morfológica da remissão.
As recomendações da European LeukemiaNet (ELN) destacam a avaliação da DRM como
parte importante da estratificação de risco em pacientes com LMA, especialmente
nos casos com mutação NPM1. ⁷“Não basta saber apenas se o paciente atingiu
remissão. Também é importante entender a profundidade dessa resposta e
acompanhar se existe ou não persistência molecular da doença”, afirma Bendit.
5. O monitoramento molecular acompanha a doença ao longo do tempo
A análise genética não se limita ao momento do diagnóstico. Quando existe um
marcador molecular como o NPM1, ele pode ser acompanhado em diferentes momentos
para verificar se a quantidade do marcador está diminuindo, desaparecendo ou
voltando a aumentar. ⁷
As recomendações da ELN indicam que, nos casos de LMA com NPM1 mutado, a DRM
seja avaliada, no mínimo, após dois ciclos de quimioterapia, ao final do
tratamento e durante o acompanhamento posterior.
Depois do tratamento, a recomendação geral é realizar o monitoramento a cada
três meses durante os primeiros 24 meses, podendo ser utilizada amostra de
sangue periférico em intervalos mais curtos, de acordo com o protocolo e a
avaliação médica. ⁷, ⁸
Um estudo publicado na Blood Advances também mostrou que a persistência
molecular do NPM1 após o tratamento estava associada à evolução da doença,
reforçando o valor do acompanhamento seriado. ⁹
6. O exame pode ser feito no Brasil e depende de uma indicação médica
específica
O monitoramento do NPM1 é realizado por meio de um exame molecular. Na Dasa
Genômica, está disponível o PCR quantitativo para o gene NPM1,
indicado para pacientes com LMA que já tiveram a mutação NPM1 identificada no
diagnóstico. O exame utiliza PCR em tempo real para detectar e quantificar os
transcritos do gene. ¹⁰A análise pode utilizar sangue e, conforme o momento
clínico e a estratégia de acompanhamento, a avaliação da DRM também pode ser
realizada em medula óssea.
As recomendações internacionais consideram as duas fontes de amostra no
monitoramento da LMA NPM1-mutada, com a escolha dependendo do momento do
tratamento e da estratégia definida pela equipe médica. ⁷, ⁸Na Dasa Genômica, o
exame exige pedido médico e a comprovação de que a mutação
NPM1do Tipo A foi identificada anteriormente no diagnóstico.
Não é necessário jejum ou preparo prévio. ¹⁰“É importante deixar claro que o
exame molecular não substitui a avaliação clínica, o hemograma, o mielograma ou
outros exames indicados pelo hematologista. Ele acrescenta uma informação
específica sobre a presença e a quantidade do marcador molecular da doença, que
pode ser muito útil para acompanhar a resposta ao tratamento”, finaliza Bendit.
Referências
1. Khoury JD, Solary E, Abla O, et al. The 5th
edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid
Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia. 2022.
2. Falini B, et al. Criteria for Diagnosis and
Molecular Monitoring of NPM1-Mutated Acute Myeloid Leukemia. Blood Cancer
Discovery. 2024. PubMed Central
3. Othman J, Potter N, Ivey A, et al. Molecular,
clinical, and therapeutic determinants of outcome in NPM1-mutated AML.
Blood. 2024;144(7):714-728. Artigo científico
4. Yadav C, Nathany S, Kumar NM, et al. NPM1
Measurable Residual Disease: A Narrative Review. Indian Journal of
Hematology and Blood Transfusion. 2025;41(3):453-459. PubMed
5. Buccisano F, Palmieri R, Moretti F, et al. Measurable
residual disease as an actionable biomarker in acute myeloid leukemia. Ready or
not? Current Opinion in Oncology. 2025;37(6):618-624. PubMed
6. Othman J, Potter N, Ivey A, et al. Dados da análise
dos estudos UK NCRI AML17 e AML19 sobre interação entre mutações, DRM e
tratamento na LMA NPM1-mutada. Blood/ASH
7. Tiong IS, Dillon R, Ivey A, et al. Clinical impact
of NPM1-mutant molecular persistence after chemotherapy for acute myeloid
leukemia. Blood Advances. 2021;5(23):5107-5111. PubMed Central
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