Estudos endossados
pela American College of Medical Genetics and Genomics apontam uma nova
síndrome associada à exposição pré-natal ao opioide que é "febre" nos
EUA e cresce no Brasil
Duas pesquisas apresentadas no último congresso da American
College of Medical Genetics and Genomics, que ocorreu em Los
Angeles, apontam uma nova síndrome associada à exposição pré-natal ao fentanil.
A utilização da substância é uma epidemia nos Estados Unidos, representando
mais de 75% das mortes por overdose no país em 2023, segundo o CDC (Centros de
Controle e Prevenção de Doenças, na sigla em inglês), e seu uso vem crescendo
no Brasil. A droga pertence à classe dos opioides sintéticos e é indicada,
principalmente, para tratamento de dores moderadas a intensas, além de ser
associada a outros medicamentos para manter efeitos da anestesia durante
procedimentos operatórios.
Os estudos sugerem que a nova síndrome tem
características clínicas e bioquímicas que lembram outra condição genética
rara, a Síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS), que causa múltiplas anomalias
congênitas e deficiência intelectual. É caracterizada pela deficiência da
enzima 7-desidrocolesterol redutase (DHCR7), essencial para a síntese de
colesterol.
“A característica compartilhada na pesquisa entre
todos os pacientes afetados foi a exposição pré-natal a opioides não
prescritos, particularmente fentanil. Isso levou os pesquisadores a proporem
que o fentanil interfere no metabolismo do colesterol durante o desenvolvimento
fetal”, explica Guilherme Yamamoto, Head de Inovação Genômica e Bioinformática
da Dasa Genômica.
A síndrome do fentanil fetal foi identificada em
bebês com baixa estatura, microcefalia, características faciais distintas e
anomalias congênitas. Em um dos estudos, conduzidos por 14 pesquisadores de
oito instituições do Estados Unidos¹, as malformações congênitas observadas
incluíram fenda palatina, pés equinovaros (pés tortos congênitos) e anomalias
genitais. As características nos membros superiores e inferiores incluíram
polegares curtos e largos (levemente aduzidos), prega palmar única, e
sindactilia leve dos 2º e 3º dedos do pé (esta forma de sindactilia também
típica da SLOS). Além disso, os bebês apresentavam hipoplasia do corpo caloso,
uma condição em que o corpo caloso, que liga os dois hemisférios cerebrais, não
se desenvolve totalmente, resultando em uma estrutura menor.
As descobertas clínicas nesses pacientes foram
sugestivas de SLOS e, como na síndrome, estudos bioquímicos realizados logo
após o parto indicaram anormalidades no metabolismo do colesterol,
especificamente elevações de 7-deidrocolesterol (7-DHC) ou 8-deidrocolesterol
(8-DHC).
Na segunda pesquisa, conduzida por profissionais
ligados à Mayo Clinic, foi feita uma revisão retrospectiva de resultados de
testes realizados de dezembro de 2023 a agosto de 2024 que identificou 15 casos
confirmados de exposição pré-natal ao fentanil com elevações nas concentrações
plasmáticas de 7-DHC e/ou 8-DHC².
A revisão foi feita com seis bebês do sexo
masculino e nove do sexo feminino, com uma idade média de uma semana (variando
de 1,2 dias a 8,6 semanas). “Foram fornecidos achados clínicos para 8 dos 15
pacientes, que exibiram as mesmas características da Síndrome de
Smith-Lemli-Opitz, incrementando as evidências de que o fentanil pode
interferir nas enzimas envolvidas na biossíntese do colesterol. Outras drogas,
como trazadona e aripiprazol, também mostraram interferência na biossíntese de
colesterol de maneira provavelmente semelhante, causando elevações de 7-DHC e
8-DHC", diz Yamamoto.
Segundo o médico não existem testes genéticos
específicos para identificar a presença de fentanil no organismo ou a exposição
no feto no passado, pois a detecção dessa substância é feita por exames
toxicológicos (como testes em urina ou sangue). No entanto, testes
farmacogenéticos podem analisar variantes em genes como CYP3A4, CYP3A5 e OPRM1,
que influenciam a resposta, metabolismo e risco de efeitos adversos ao uso de
fentanil e outros opioides. “Esses exames ajudam a prever como cada pessoa pode
reagir ao fentanil, mas não detectam o uso da droga em si”, completa. É
possível que no futuro, além dos marcadores bioquímicos de 7-DHC e 8-DHC uma
análise epigenética (de metilação) nas crianças afetadas consiga detectar uma
assinatura de exposição a esta droga, assim como o teste de Perfil de Metilação
para Doenças Genéticas já faz para exposição fetal ao Valproato (uma droga que
também pode causar múltiplas malformações fetais, em semelhança ao fentanil,
mas por diferentes vias)
Fentanil no Brasil
As internações relacionadas ao uso de opioides no
Sistema Único de Saúde (SUS) aumentaram nos últimos anos, segundo pelo
Ministério de Saúde. Em 2023, foram registradas 1.934 hospitalizações. Nos anos
anteriores, foram: 1.676 (2022), 1.242 (2021), 958 (2020), e 1.265
(2019).
Referências
1- A novel syndrome associated with prenatal fentanyl exposure , acesso em https://www.gimopen.org/article/S2949-7744%2823%2900843-9/fulltext
2- Impact of pren https://www.gimopen.org/article/S2949-7744%2823%2900843-9/fulltext atal fentanyl exposure on sterol analysis for Smith-Lemli-Opitz syndrome in newborns, acesso em
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