Aspergillus
fumigatus, responsável por mais de 90% dos casos de aspergilose
pulmonar invasiva (Foto: LIFE - www.life-worldwide.org)
Grupo
da UFSCar estuda fungos patogênicos para apoiar enfrentamento de doenças e
identificação de novos alvos terapêuticos
Cerca de 300 milhões de pessoas em todo o mundo sofrem
com doenças causadas por diferentes tipos de fungos, e mais de dois milhões
morrem por ano, especialmente nos países mais pobres. As estimativas são do
Fundo de Ação Global para Ações Fúngicas (GAFFI), que afirma ser possível
salvar mais de um milhão dessas vidas com avanços em diagnóstico, tratamento e
monitoramento de infecções e da resistência às drogas existentes. Mesmo assim,
infecções fúngicas são negligenciadas e o assunto é pouco abordado,
principalmente quando comparamos com a atenção dada a bactérias e vírus.
Na Universidade Federal de São Carlos (UFSCar), Iran Malavazi, docente do Departamento
de Genética e Evolução (DGE), coordena grupo de pesquisa que busca compreender
diferentes espécies de fungos patogênicos - ou seja, que oferecem riscos à
saúde humana -, para produzir conhecimento aplicável ao desenvolvimento de
novos fármacos. Ele explica que a semelhança entre fungos e humanos é um dos
desafios nesta busca.
"Há uma falsa impressão de que os fungos são plantas, talvez por alguns
deles, como os cogumelos, crescerem no solo. Mas eles têm a mesma linhagem
evolutiva dos animais, não parecem e muito menos são plantas", esclarece
Malavazi. "Isto faz com que o nosso genoma e o dos fungos sejam muito
parecidos. Quanto mais parecidos patógeno e hospedeiro, mais difícil é a
terapêutica, porque os alvos das drogas empregadas são compartilhados entre
eles", explica. Ou seja, o que poderia atacar o invasor faz mal também às
células humanas, resultando em efeitos colaterais importantes.
Outro problema é que, assim como bactérias e vírus, fungos também se tornam
resistentes aos fármacos utilizados e, hoje, não são muitas as opções
terapêuticas existentes. Malavazi conta que ainda hoje são usados medicamentos
introduzidos no mercado na década de 1950, e que a última das quatro classes de
drogas antifúngicas usadas foi introduzida na clínica médica em 2002.
Doenças
Não são todos os fungos que causam problemas. Alguns, inclusive, são muito
importantes na vida humana, como aqueles usados na fermentação e, assim,
produção de alimentos e bebidas; os cogumelos comestíveis; e as espécies com
aplicações biotecnológicas, como a penicilina e muitas outras. Alguns, no
entanto, não só causam doenças graves nos seres humanos, mas também afetam
plantas, destruindo cerca de um terço da colheita de alimentos anualmente (em
lavouras de trigo, arroz, milho, soja, batata e outras) e impactando a
biodiversidade vegetal e, também, animal, com doenças, por exemplo, em
anfíbios, morcegos e abelhas.
Dentre os fungos patogênicos humanos, quatro são os gêneros mais comuns: Candida, Aspergillus, Cryptococcus e Pneumocystis.
Os fungos estão por toda parte, no solo, no ar, e não há como evitá-los. No
caso de fungos filamentosos (comumente reconhecidos como mofos ou bolores),
como o Aspergillus fumigatus
estudado pelo pesquisador da UFSCar, cada pessoa inala centenas de esporos (conídios)
desses fungos por dia. No entanto, na maior parte dos casos, o risco atinge
apenas quem apresenta algum comprometimento na resposta imune, como pacientes
em tratamento de câncer, transplantados ou com HIV.
Como o número de pessoas que apresentam quadro de imunossupressão vem
aumentando mundialmente, em paralelo ocorre o aumento das infeções de natureza
fúngica. Durante a pandemia, também tem sido identificada associação frequente
entre casos graves de Covid-19, com necessidade de internação, e infecções por Aspergillus fumigatus. Em parte
significativa desses casos, a infecção secundária, ou seja, pelo fungo, é a
responsável pela morte do paciente, apontam estudos.
O gênero Aspergillus tem
cerca de 200 espécies, das quais 20 colonizam órgãos humanos, mas o Aspergillus fumigatus é responsável
por mais de 90% dos casos de aspergilose pulmonar invasiva, a forma mais grave
da doença, que mata de 60 a 90% dos pacientes acometidos.
Defesa e ataque
"Eu trabalho sempre do ponto de vista do microrganismo. É necessário
conhecer o microrganismo para atacá-lo. Outros cientistas se dedicam à
compreensão de como o hospedeiro reage à infecção. Eu me interesso por como o
fungo 'sente' o ambiente onde está, como diferencia o solo, de onde precisa
sair, e as vias aéreas - onde geralmente a infecção é combatida - ou o pulmão
do hospedeiro, que ele coloniza no caso das pessoas imunocomprometidas. Que
adaptações ele precisa fazer?", situa Iran Malavazi ao falar sobre o seu
trabalho.
Uma das hipóteses é que os chamados metabólitos secundários sejam uma dessas
ferramentas que o fungo utiliza na adaptação aos ambientes. Metabólitos
primários dizem respeito ao conjunto de reações bioquímicas primariamente
relacionadas à obtenção de energia pelas células. Já os metabólitos secundários
são moléculas cuja produção demanda dos organismos grande gasto energético e
que têm entre as suas funções, em geral, justamente a adaptação ou algum ganho
que permita ao organismo melhor persistência no seu nicho.
Malavazi exemplifica com o caso da penicilina, um metabólito secundário
produzido por fungos para se defender de bactérias. "Não é uma vida fácil!
Fungos, bactérias, amebas, no ambiente, estão no mesmo solo e, nesse nicho
ecológico, é preciso se defender. Os metabólitos secundários são as armas que
precisam ser usadas e, muitas vezes, essas moléculas são importantes também no
momento da infecção do hospedeiro", explica o pesquisador da UFSCar,
contando, por exemplo, que vários metabólitos secundários são
imunossupressores, ou seja, comprometem a resposta imune dos hospedeiros.
Aliás, um dos principais fármacos usados como imunossupressor na prevenção da
rejeição em transplantes de órgãos e no tratamento de doenças autoimunes, a
ciclosporina, é também um metabólito secundário produzido por outra espécie de
fungo.
Junto com colaboradores, o docente da UFSCar acaba de publicar no periódico Genetics - referência na área de
Genética e Biologia Molecular - os resultados de estudo sobre o papel de
metabólitos secundários produzidos pelo Aspergillus
fumigatus. O trabalho iniciou-se a partir dos estudos conduzidos
durante a tese de doutorado de Marina Campos Rocha, então estudante no Programa
de Pós-Graduação em Genética e Evolução (PPGGEv) da UFSCar e hoje pesquisadora
de pós-doutorado no laboratório de Malavazi.
A molécula estudada foi a fumiquinazolina C, com função ainda desconhecida.
Além de terem encontrado evidências dos processos genéticos que fazem com que
ela exista apenas nos conídios, a pesquisa identificou que altas quantidades de
fumiquinazolina inibem a fagocitose, um mecanismo que pode ser importante tanto
no solo quanto na invasão ao corpo humano.
"Amebas de vida livre existentes no solo são um modelo de estudo
importante pois sobrevivem fagocitando possíveis 'concorrentes' de modo análogo
ao que fazem os nossos macrófagos na resposta imune inata do nosso corpo",
revela Malavazi. Ou seja, a hipótese é que a fumiquinazolina, uma molécula
antifagocítica, que permite aos fungos se defender das amebas antes da infecção
do hospedeiro, no solo, poderia ajudar também a sua evasão das nossas células
de defesa. "No entanto, a segunda parte, da infecção, ainda demanda mais
estudo, já que o sistema no organismo humano é muito mais complexo, com outras
células atuando, além dos macrófagos, mediadores químicos e outras
variáveis", registra o pesquisador. "Porém, o fato da fumiquinazolina
C integrar o grupo seleto de metabólitos secundários presentes nos conídios,
que são a parte do fungo que inalamos e pode gerar a colonização de órgãos como
o pulmão, sugere também a sua importância nessa estrutura de propagação do
fungo", complementa.
O artigo, intitulado "Transcriptional control of the production of
Aspergillus fumigatus conidia-borne secondary metabolite fumiquinazoline C
important for phagocytosis protection" pode ser conferido através deste
link: https://academic.oup.com/genetics/advance-article/doi/10.1093/genetics/iyab036/6168429.
Além de Malavazi, assinam o trabalho outros integrantes do Laboratório de
Bioquímica e Genética Aplicada (LBGA) e parceiros da Universidade de São Paulo
(USP), Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Universidade Estadual
Paulista (Unesp), Universidade Federal do ABC (UFABC) e do Leibniz Institute
for Natural Product Research and Infection Biology-Hans Knöll Institute, Jena
(Alemanha).
