Pesquisadores desvendam mecanismo que torna COVID-19 mais grave em diabéticos

Maior nível de glicose no sangue é captado por células de defesa e serve como fonte de energia que permite ao vírus se replicar mais, desencadeando resposta imunológica que mata células pulmonares e desregula sistema imune (imagem: Wikimedia Commons) 

Um grupo brasileiro de pesquisadores desvendou uma das causas da maior gravidade da COVID-19 em pacientes diabéticos. Como mostraram os experimentos feitos em laboratório, o teor mais alto de glicose no sangue é captado por um tipo de célula de defesa conhecido como monócito e serve como uma fonte de energia extra, que permite ao novo coronavírus se replicar mais do que em um organismo saudável. Em resposta à crescente carga viral, os monócitos passam a liberar uma grande quantidade de citocinas [proteínas com ação inflamatória], que causam uma série de efeitos, como a morte de células pulmonares.

O estudo, apoiado pela FAPESP, é liderado por Pedro Moraes-Vieira, professor do Instituto de Biologia da Universidade Estadual de Campinas (IB-Unicamp), e por pesquisadores que integram a força-tarefa contra a COVID-19 da universidade, coordenada por Marcelo Mori, também professor do IB-Unicamp e coautor do trabalho.

O artigo encontra-se em revisão na Cell Metabolism, mas já está disponível em versão preprint, ainda não revisada por pares.

“O trabalho mostra uma relação causal entre níveis aumentados de glicose com o que tem sido visto na clínica: maior gravidade da COVID-19 em pacientes com diabetes”, diz Moraes-Vieira, pesquisador do Experimental Medicine Research Cluster (EMRC) e do Centro de Pesquisa em Obesidade e Comorbidades (OCRC), um Centro de Pesquisa, Inovação e Difusão (CEPID) apoiado pela FAPESP, com sede na Unicamp.

Por meio de ferramentas de bioinformática, os pesquisadores analisaram inicialmente dados públicos de células pulmonares de pacientes com quadros médios e severos de COVID-19. Foi observada uma superexpressão de genes envolvidos na chamada via de sinalização de interferon alfa e beta, que está ligada à resposta antiviral.

Os pesquisadores observaram ainda no pulmão de pacientes graves com COVID-19 uma grande quantidade de monócitos e macrófagos, duas células de defesa e de controle da homeostase do organismo.

Monócitos e macrófagos eram as células mais abundantes nas amostras e as análises mostraram que a chamada via glicolítica, que metaboliza a glicose, estava bastante aumentada.

As análises por bioinformática foram realizadas pelos pesquisadores Helder Nakaya, professor da Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo (FCF-USP), e Robson Carvalho, professor do Instituto de Biociências de Botucatu da Universidade Estadual Paulista (IBB-Unesp).

Glicose e vírus

O grupo da Unicamp realizou, então, uma série de ensaios com monócitos infectados com o novo coronavírus, em que eles eram cultivados em diferentes concentrações de glicose. Os experimentos foram feitos no Laboratório de Estudos de Vírus Emergentes (Leve), que tem nível 3 de biossegurança – um dos mais altos –, e é coordenados por José Luiz Proença Módena, professor do IB-Unicamp apoiado pela FAPESP e coautor do trabalho.

“Quanto maior a concentração de glicose no monócito, mais o vírus se replicava e mais as células de defesa produziam moléculas como as interleucinas 6 [IL-6] e 1 beta [IL-1β)] e o fator de necrose tumoral alfa, que estão associadas ao fenômeno conhecido como tempestade de citocinas, em que não só o pulmão, como todo o organismo, é exposto a essa resposta imunológica descontrolada, desencadeando várias alterações sistêmicas observadas em pacientes graves e que pode levar à morte”, diz Moraes-Vieira.

Os pesquisadores usaram então, nas células infectadas, uma droga conhecida como 2-DG, utilizada para inibir o fluxo de glicose. Eles observaram que o tratamento bloqueou completamente a replicação do vírus, assim como o aumento da expressão das citocinas observadas anteriormente e da proteína ACE-2, aquela pela qual o coronavírus invade as células humanas.

Além disso, usaram uma droga que está sendo testada em pacientes com alguns tipos de câncer. Assim como alguns análogos, a 3-PO inibe a ação de um gene envolvido no aumento do fluxo de glicose nas células. O resultado da sua aplicação foi o mesmo da 2-DG: menos replicação viral e menos expressão de citocinas inflamatórias.

Os resultados que indicaram maior atividade da via glicolítica frente à infecção foram obtidos por meio de análises proteômicas dos monócitos infectados, realizadas em colaboração com Daniel Martins-de-Souza, professor do IB-Unicamp apoiado pela FAPESP.

Por fim, as análises mostraram que o mecanismo era mediado pelo fator induzido por hipóxia 1 alfa. Como é estudada em diversas doenças, é sabido que essa via é mantida estável, em parte pela a presença de espécies reativas de oxigênio na mitocôndria, a usina de energia das células.

Os pesquisadores usaram então antioxidantes nas células infectadas e viram que a hipóxia 1 alfa  diminuía a sua atividade e, assim, deixava de influenciar o metabolismo da glicose. Como consequência, fazia com que o vírus parasse de se replicar nos monócitos, as células de defesa infectadas, que não mais produziam citocinas tóxicas para o organismo.

“Quando intervimos no monócito com antioxidantes ou com drogas que inibem o metabolismo da glicose, nós revertemos a replicação do vírus e também a disfunção em outras células de defesa, os linfócitos T. Com isso, evitamos ainda morte das células pulmonares”, diz Moraes-Vieira.

Os estudos com linfócitos T e a análise da expressão de hipóxia 1 alfa em pacientes foram realizados em colaboração com Alessandro Farias, professor do IB-Unicamp e coautor do trabalho.

Como as drogas usadas nos experimentos com células estão atualmente em testes clínicos para alguns tipos de câncer, poderiam futuramente ser testadas em pacientes com COVID-19.

O trabalho tem como primeiros autores Ana Campos Codo, bolsista de mestrado da FAPESP; Gustavo Gastão Davanzo, que tem bolsa de doutorado da FAPESP e Lauar de Brito Monteiro, também bolsista de doutorado, todos no IB-Unicamp sob orientação de Moraes-Vieira.

“Esse trabalho só foi possível devido às colaborações, ao empenho dos alunos de pós-graduação, que tem trabalhado noite e dia nesse projeto, e ao financiamento rápido do FAEPEX [Fundo de Apoio ao Ensino, à Pesquisa e à Extensão] da Unicamp e da FAPESP”, diz Moraes-Vieira.

O artigo Elevated glucose levels favor SARS-CoV-2 infection and monocyte response through a HIF-1α/glycolysis dependent axis pode ser lido em: https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3606770

André Julião

Agência FAPESP

http://agencia.fapesp.br/pesquisadores-desvendam-mecanismo-que-torna-covid-19-mais-grave-em-diabeticos/33237/

Qual a diferença entre baby blues e depressão?

O baby blues é considerado uma forma menos grave da depressão pós-parto.

A principal diferença é que ele costuma durar em média 2 semanas e não necessita de nenhum tratamento. Já a depressão pós-parto evolui com sintomas intensos e duradouros, podendo ocasionar a perda de motivação e prazer, uma sensação permanente de vazio e melancolia, incapacidade de cuidar do bebê e até desinteresse pela criança.

Alguns estudos também apontam que as alterações hormonais podem produzir alterações químicas no cérebro, que resultam em depressão.

Baby blues em tempos de pandemia

Atualmente vivemos um momento ainda pior, onde a mulher que teve filho recentemente provavelmente não teve visitas ou contatos com seus familiares e amigos e está em casa, sem qualquer ajuda, já que a recomendação é que haja o isolamento social por conta da pandemia do novo coronavírus.

Por isso, o parceiro ou acompanhante deverá prestar atenção em sintomas como falta de energia, choro constante e sem motivo aparente, irritabilidade, principalmente no segundo ou terceiro dia após a chegada em casa, ansiedade e impaciência, além de tristeza e mudança de humor. 

  

A Dra. Tatiana Pellegrini destaca ainda que a imunidade das puérperas assim como das gestantes, são mais baixas devido à flutuação hormonal destes períodos. "Reforçamos as medidas quanto às gestantes e puérperas permanecerem no isolamento social, além de estarem com a vacinação em dia, principalmente a da gripe; ter uma alimentação saudável; ficar longe do estresse controlando as notícias que vê e priorizar as horas de sono, dentro do possível. Não esqueça também de usar máscara se tiver que ir a uma consulta médica e sempre higienize as mãos", destaca. 

  

Ao notar qualquer sinal, procure seu médico e/ou um psicólogo para que se recupere o quanto antes deste quadro. A ajuda da família e o suporte, mesmo à distância, até em grupos de outras mamães que passaram pela mesma situação, poderão contribuir para a melhora da paciente.  

MAIO CINZA

Mês de conscientização do câncer cerebral

Herança genética, síndromes de predisposição ao câncer e exposição à radiação são fatores de risco. Importante ter atenção aos sinais de alerta e saber que a doença pode ter cura

A cor do mês de maio é cinza para conscientizar toda a sociedade sobre o câncer de cérebro e a importância do diagnóstico precoce. Embora não seja uma doença frequente – corresponde cerca de 2% dos tipos de câncer – é potencialmente grave, já que atinge um órgão fundamental no controle das funções do corpo humano. A estimativa do Instituto Nacional do Câncer (INCA) é de 11 mil casos novos anualmente. “Não existem exames preventivos ou de rotina para se detectar precocemente um câncer de cérebro. Assim, é importante ter atenção aos sinais de alerta; e o primeiro deles é a dor de cabeça, que atinge entre 30 e 70% dos doentes”, aponta o neurocirurgião Victor Vasconcelos. Segundo o médico, as cefaleias são comuns e, claro, não são todas que indicam o câncer. “Além de fortes, as dores podem estar associadas a náuseas e vômitos, crise convulsiva, sonolência, alterações de equilíbrio, de visão ou de audição, alterações da fala ou da capacidade intelectual, ou seja, compreensão e até reconhecimento de pessoas”, esclarece.

Dr. Victor conta que muitas vezes, o diagnóstico ocorre na emergência, quando os pacientes procuram ajuda médica após uma crise de dor de cabeça muito forte associada a um desmaio ou um episódio convulsivo. “Por isso insistimos na questão da atenção com os sinais de alerta precoces e o Maio Cinza se faz importante para chamar a atenção e alertar a população”, comenta.

O neurocirurgião Marcelo Sabbá também diz que os tumores que se desenvolvem no cérebro podem ser primários, quando as células cancerígenas são originárias do próprio tecido cerebral, ou secundários, quando ocorre em razão de metástase de outro câncer, como o de mama, pulmão e pele. “Os tipos secundários são os mais frequentes”, afirma. Além disso, podem ser diferenciados entre benignos ou malignos. “No primeiro caso, as lesões têm crescimento lento, podem causar sintomas com evolução gradual e, frequentemente, podem ser acompanhados por exames de imagem periódicos ou tratados com cirurgia. Já o crescimento dos tumores malignos é mais acelerado, podem causar mais sintomas e, geralmente, demandam de tratamento cirúrgico associado às demais modalidades de tratamentos complementares, como quimioterapia e radioterapia”, explica o médico.

E a pergunta que fica é: o câncer de cérebro tem cura? Os neurocirurgiões afirmam que é possível curar tumores cerebrais dependendo do seu tipo específico. Tumores benignos removidos por cirurgia ou alguns tipos de tumores malignos muito sensíveis ao tratamento de quimioterapia ou radioterapia podem ser curados. “Mas há tipos de tumores sem cura, porém podem ser controlados por períodos variáveis”, dizem. Quando há necessidade de cirurgia, o risco de sequelas depende da localização e do tamanho do tumor, da sua infiltração no tecido cerebral e da malignidade. “Diversas tecnologias em neurocirurgia, como monitorização intraoperatória e métodos minimamente invasivos, estão disponíveis para diminuir o risco de sequelas do ato cirúrgico. Nos tratamentos complementares, modalidades de quimioterapias e de radioterapias com fracionamento de doses e delimitação mais precisa de área a ser tratada têm sido desenvolvidas recentemente, reduzindo os efeitos colaterais do tratamento”, ensina Dr. Victor. 

Fatores de risco

Quarentena e isolamento social: uso do celular aumenta o risco?

Em tempos de quarentena e isolamento social, o uso de smartphones e celulares aumentou visivelmente entre a população. O uso da tecnologia disponível por meio desses dispositivos está inserido na rotina das pessoas para compras, trabalho e lazer. “O uso de aparelho celular vem sendo bastante estudado como fator de risco para surgimento de tumores no cérebro, entretanto sua associação ainda não está comprovada. Nenhuma pesquisa conseguiu comprovar e nem descartar essa relação. E há muita discussão científica sobre isso”, comenta o neurocirurgião Marcelo Sabbá. “Além das síndromes genéticas relativamente raras, como a neurofibromatose, e as síndromes de predisposição ao câncer, conhecidas como o Li-Fraumeni, o único fator de risco comprovado para os tumores cerebrais primários é a exposição à radiação ionizante”, completa o neurocirurgião Victor Vasconcelos.

Victor Vasconcelos - neurocirurgião especializado em patologias do crânio e da coluna, com ênfase no tratamento de tumores cerebrais e neurocirurgia minimamente invasiva. É especializado pela universidade americana (Ohio State University) em cirurgia endoscópica minimamente invasiva. Atua como neurocirurgião do Hospital Boldrini, da Funcamp, e do Instituto Radium de Oncologia. Ele compõe o corpo clínico credenciado para cirurgias em hospitais referência de Campinas e de São Paulo e é membro titular da Sociedade Brasileira de Neurocirurgia. 

Marcelo Sabbá - neurocirurgião com atuação em neuro-oncologia, Microcirurgia Vascular, tratamento da dor, patologias da coluna vertebral, além de procedimentos minimamente invasivos no cérebro e na coluna. Realizou especialização em neuro-oncologia na Cleveland Clinic, além de pós-graduação no Hospital Sírio-Libanês. Atua como neurocirurgião assistente no Hospital Boldrini e Instituto Radium de Oncologia. É membro titular da Sociedade Brasileira de Neurocirurgia (SBN) e da Society for NeuroOncology Latin America (SNOLA).

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