Um estudo brasileiro com 412 pessoas
com alterações hereditárias nos genes BRCA1 ou BRCA2
identificou que, entre as 257 que tiveram diagnóstico de câncer, 64 (24,9%),
apresentaram dois ou mais tumores primários ao longo da vida.
Em 13 pacientes, ou 5,1% daqueles com câncer, foram registrados três ou mais
tumores. Ao todo, os pesquisadores contabilizaram 336 tumores
primários.
Aceito para publicação na revista científica Hereditary
Cancer in Clinical Practice, o trabalho tem como autora
principal Luciana Lage Mejia Zapata, da BP – A Beneficência
Portuguesa de São Paulo. Foram analisados os dados de pessoas submetidas a
testes genéticos entre outubro de 2008 e janeiro de 2024 em dois serviços
terciários privados de oncogenética da BP e do Hospital Sírio-Libanês, ambos em
São Paulo. Dos 412 participantes, 140 (34%), eram provenientes da BP
e 272 (66%), do Sírio-Libanês.
A pesquisa incluiu 338 mulheres (82% da amostra)
e 74 homens (18%). As alterações genéticas se distribuíram de
maneira semelhante entre os dois genes: 212 pessoas (51,5%), apresentavam variantes no
BRCA1 e 200 (48,5%) no BRCA2. No último registro disponível,
257 participantes (62,4%), tinham recebido pelo menos
um diagnóstico de câncer, enquanto 155 (37,6%), não apresentavam câncer
registrado. Entre as mulheres, 69,5% tinham diagnóstico de câncer, proporção que
foi de 29,7% entre os homens.
Os pesquisadores analisaram pessoas com variantes
germinativas classificadas como patogênicas ou provavelmente patogênicas.
São alterações presentes nas células do organismo e que podem ser transmitidas
entre gerações. BRCA1 e BRCA2 participam de mecanismos de reparo do DNA e
determinadas variantes nestes genes aumentam a predisposição a diferentes tipos
de câncer. O objetivo foi investigar como o perfil dos tumores, a idade ao
diagnóstico, a ocorrência de múltiplos cânceres e as próprias variantes
genéticas se distribuem nessa coorte brasileira.
De acordo com o urologista e cirurgião oncológico Gustavo
Cardoso Guimarães, diretor do Instituto de Urologia, Oncologia e Cirurgia
Robótica (IUCR) e coordenador dos departamentos cirúrgicos oncológicos e de
medicina genômica da BP, um dos autores do trabalho, a
frequência de novos tumores depois do primeiro diagnóstico reforça a necessidade
de acompanhamento prolongado. “A ocorrência de dois ou mais tumores primários
em aproximadamente um quarto das pessoas que tiveram câncer mostra que o
acompanhamento não deve se encerrar após o tratamento da primeira doença. O
risco precisa continuar sendo avaliado ao longo da vida, considerando o gene
envolvido, o sexo e a trajetória clínica de cada paciente”, afirma Guimarães.
PERFIL DOS TUMORES
Dos 336 tumores primários registrados, 224
(66,7%), eram de mama, seguidos por 50 de ovário ou trompa de
Falópio, equivalentes a 14,9%. Foram registrados ainda nove (2,7%) tumores de
próstata, nove (2,7%) de pulmão, oito (2,4%) de pâncreas e cinco (1,5%) de
tireoide, além de outros tipos menos frequentes. Os 336 tumores não
correspondem ao mesmo número de pacientes. Entre os 257 participantes com
câncer, foram contabilizados 266 primeiros tumores primários, 55 segundos, 13
terceiros e dois quartos tumores. Nove pessoas apresentavam
dois tumores primários simultâneos no momento do primeiro diagnóstico.
Quando os resultados foram separados pelos autores
pelo gene alterado, apareceram diferenças significativas. Entre os portadores
de variantes no BRCA1, foram contabilizados 187
tumores: 70,1% eram de mama e 16% de ovário ou trompa de Falópio.
Já entre aqueles com alterações no BRCA2, foram registrados 149
tumores. O câncer de mama respondeu por 62,4% deles, seguido pelos tumores de
ovário ou trompa de Falópio, com 13,4%. Próstata e pâncreas representaram 4,7% cada.
Entre as mulheres, o câncer de mama respondeu por 73% dos
tumores associados ao BRCA1 e 68,3% daqueles relacionados ao BRCA2.
Ovário e trompa de Falópio apareceram na sequência, com 16,9% e 15,9%,
respectivamente.
HOMENS COM BRCA2
A análise específica dos homens mostrou um perfil particular entre aqueles com alteração no BRCA2. Nesse grupo, foram contabilizados 23 tumores, dos quais sete eram câncer de próstata e sete, câncer de mama masculino, o equivalente a 30,4% para cada um dos dois tipos. Outros quatro eram câncer de pulmão (17,4%) e três (13%) câncer de pâncreas. Entre os homens com BRCA1, foram registrados apenas nove tumores, distribuídos entre próstata, cólon e outros sítios isolados.
Os achados reforçam que as alterações hereditárias
em BRCA1 e BRCA2 não estão relacionadas apenas aos cânceres de mama e ovário em
mulheres. A discussão do estudo destaca que o padrão encontrado entre homens
com BRCA2 reforça a importância da detecção precoce do câncer de próstata nas
idades recomendadas e da orientação sobre o risco de câncer de mama masculino.
“Quando falamos em BRCA, ainda existe uma
associação muito forte com câncer de mama e ovário nas mulheres. Os dados
mostram que é necessário ampliar esse olhar. Nos homens com alteração no BRCA2,
os cânceres de próstata e de mama masculino tiveram participação relevante, o
que reforça a importância de integrar a avaliação genética ao acompanhamento
desses pacientes”, diz Guimarães.
A pesquisa não foi desenhada, porém, para medir a
eficácia do rastreamento ou das intervenções preventivas. Os autores não
avaliaram a adesão aos exames, realização de cirurgias redutoras de risco,
mortalidade específica por câncer ou resultados dos tratamentos. As
recomendações discutidas no artigo representam implicações clínicas dos padrões
observados, e não uma demonstração direta de benefício dessas estratégias
dentro da própria coorte.
DIAGNÓSTICO EM IDADE JOVEM
Outro resultado foi a idade relativamente jovem no
primeiro diagnóstico. A diferença apareceu de maneira mais aparente quando os
genes foram avaliados separadamente. Entre as pessoas com alteração no BRCA1, a
mediana de idade ao primeiro diagnóstico foi de 39 anos,
enquanto entre aquelas com alteração no BRCA2 foi de 47 anos. A diferença
entre os dois grupos foi estatisticamente significativa. “Em ambos os cenários,
a doença foi diagnosticada em idade jovem, o que condiz com o perfil de maior
risco hereditário”, explica Guimarães.
O padrão se manteve no segundo tumor primário.
Entre os portadores de BRCA1, metade desses diagnósticos havia ocorrido até os 43 anos,
ante 62 anos entre aqueles com BRCA2. Para o terceiro câncer
primário, as idades correspondentes foram 57 e 65,5 anos,
respectivamente. Nesse último caso, a diferença não atingiu significância
estatística e os próprios autores destacam o pequeno número de terceiros
tumores analisados.
“O diagnóstico em idades jovens e a ocorrência de
segundos e terceiros tumores mostram por que identificar uma predisposição
hereditária pode mudar a estratégia de cuidado. A informação genética permite
organizar uma vigilância individualizada, orientar o próprio paciente e avaliar
a necessidade de aconselhamento e testagem de familiares”, afirma Guimarães.
VARIANTES GENÉTICAS
A análise molecular identificou outra diferença entre BRCA1 e BRCA2. Entre as 140 pessoas com BRCA1 e câncer, a variante denominada c.5266dupC apareceu em 35 casos (25%), enquanto a c.3331_3334del esteve presente em dez, ou 7,1%. Juntas, as duas responderam por 32,1% dos registros de variantes neste grupo. Essas alterações também apareceram entre pessoas com BRCA1 sem câncer registrado no último acompanhamento. Nesse grupo de 72 participantes, c.5266dupC e c.3331_3334del foram encontradas em dez pessoas cada (13,9%).
No BRCA2, o panorama foi mais heterogêneo. Entre os 117
participantes com câncer, a variante mais frequente, c.2T>G, apareceu em
seis pessoas, ou 5,1%. As variantes c.156_157insAlu
e c.5576_5579del foram registradas em cinco casos cada, 4,3%,
e c.8488-1G>A em quatro, 3,4%. Nenhuma alteração apresentou
uma concentração semelhante à observada no BRCA1. Os dados suplementares
mostram comportamento semelhante entre os 83 portadores de BRCA2 sem câncer
registrado: a alteração mais frequente respondeu por 7,2% dos casos, seguida
por duas variantes presentes em 6% cada e outra em 4,8%.
Segundo os autores, essa diferença pode ter
implicações para a organização da testagem genética. A concentração de algumas
variantes de BRCA1 pode ajudar a discutir estratégias direcionadas em cenários
selecionados, enquanto a diversidade encontrada no BRCA2 reforça a importância
de métodos capazes de identificar um espectro amplo de alterações. O artigo
ressalta, entretanto, que abordagens limitadas a variantes recorrentes não devem
substituir painéis genéticos abrangentes quando estes forem clinicamente
indicados.
LIMITAÇÕES
Os autores ressaltam que os números não devem ser
extrapolados diretamente para toda a população brasileira. Trata-se de um
estudo observacional e retrospectivo baseado em registros de dois
centros terciários privados de São Paulo, nos quais os pacientes
podem ter maior acesso a testes genéticos e acompanhamento especializado. Essa
característica limita a generalização dos resultados para outras regiões do
país e para o sistema público de saúde.
O número de casos também foi pequeno para alguns tipos
de tumor, especialmente entre homens e entre pessoas com terceiro ou quarto
câncer primário. Além disso, o estudo não avaliou custos, tempo entre
diagnóstico e testagem genética, acesso ao aconselhamento, testagem de
familiares, adesão à vigilância ou realização de cirurgias preventivas.
Apesar dessas limitações, os pesquisadores
consideram que a coorte fornece informações úteis sobre o comportamento clínico
e molecular das alterações de BRCA1 e BRCA2 no contexto brasileiro. Os
resultados apontam para trajetórias distintas conforme o gene e o sexo
e reforçam a importância de manter acompanhamento após o primeiro câncer, além
de integrar aconselhamento oncogenético, vigilância e testagem de familiares às
estratégias de cuidado.
Instituto de Urologia, Oncologia e Cirurgia Robótica Dr.
Gustavo Guimarães – IUCR
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