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| Fotos: Igor Alisson Inova Unicamp |
A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é o tipo de câncer do sangue
mais comum na infância, correspondendo a cerca de 75 a 80% dos casos de
leucemia diagnosticados em crianças e adolescentes. Apesar de a taxa de cura
superar 80%, uma parte dos pacientes não responde ao tratamento padrão ou
apresenta recaída da doença. Pesquisadores da Universidade Estadual de Campinas
(Unicamp) e do Centro Infantil de Investigações Hematológicas Dr. Domingos A.
Boldrini (Boldrini) identificaram um fator molecular associado à doença e
usaram esse achado como base para o desenvolvimento de anticorpos monoclonais
com potencial terapêutico, capazes de se ligar a um receptor envolvido na
biologia da leucemia.
O alvo é o receptor de interleucina 7 (IL-7Rα). Os pesquisadores
identificaram que cerca de 10% dos pacientes com LLA do tipo T e cerca de 2%
dos pacientes com LLA do tipo B, os dois principais subtipos da doença, têm uma
mutação oncogênica no gene que codifica esse receptor.
Essa proteína é essencial para o desenvolvimento e a sobrevivência
das células do sistema imunológico, especialmente dos linfócitos T, um tipo de
glóbulo branco. Normalmente, a ativação do IL-7Ra depende da presença da
interleucina 7 (IL-7). Algumas mutações oncogênicas nesse receptor, porém,
fazem com que ele permaneça ativado mesmo na ausência de IL-7. Com isso, a célula
passa a receber continuamente sinais que favorecem sua sobrevivência e
proliferação. Em células ainda imaturas, esse processo pode contribuir para sua
expansão anormal e para o desenvolvimento da leucemia.
"O receptor mutado pode ser
comparado a um interruptor de luz que ficou travado na posição ligada. Mesmo
sem o estímulo que normalmente seria necessário para ativá-lo, ele continua
enviando sinais para a célula. Com isso, a célula recebe continuamente
estímulos de sobrevivência e proliferação, favorecendo sua multiplicação
anormal. Esse comportamento contribui para o desenvolvimento da leucemia",
explica Priscila Pini Zenatti Salles, pesquisadora do Centro de Pesquisa
Boldrini e professora colaboradora do Programa de Pós-graduação do Instituto de
Biologia (IB) da Unicamp na área genética e de biologia molecular.
Desenvolvimento dos anticorpos monoclonais
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| Fotos: Igor Alisson Inova Unicamp. |
Após identificarem esse mecanismo molecular alterado, os cientistas
da Unicamp e do Boldrini desenvolveram anticorpos monoclonais, proteínas
capazes de reconhecer com alta precisão um alvo específico no organismo. Neste
caso, os anticorpos foram desenvolvidos para reconhecer e se ligar ao receptor
IL-7Ra presente na superfície das células, podendo interferir em sua
sinalização e também contribuir para que as células leucêmicas sejam
reconhecidas e destruídas pelo sistema imunológico. A pesquisa envolveu 14
pesquisadores das duas instituições e se desenvolveu ao longo da última década.
A tecnologia utilizada foi a de hibridomas, método desenvolvido
nos anos 1970 para a obtenção de anticorpos monoclonais de forma padronizada.
Primeiro, os pesquisadores imunizaram camundongos para estimular a produção de
anticorpos específicos contra o IL-7Rα. Em seguida, foram retirados os
esplenócitos, células presentes no baço dos animais e entre as quais estão os
linfócitos B responsáveis pela produção desses anticorpos.
Como os linfócitos B não sobrevivem e não se multiplicam
indefinidamente fora do organismo, os esplenócitos são fusionados a células
imortalizadas de mieloma, com capacidade de proliferação contínua. Dessa fusão
surgem os hibridomas, células que combinam a capacidade de produzir o anticorpo
específico com a capacidade de se multiplicar continuamente em cultura. A
partir deles, os pesquisadores selecionam os clones que produzem os anticorpos
com as características desejadas.
Como
os anticorpos atuam
Ao se ligar ao receptor IL-7Rα presente na superfície da célula
leucêmica, o anticorpo pode interferir nos sinais mediados por esse receptor,
que participam da sobrevivência e da proliferação celular. Ao reduzir esses
sinais, o anticorpo pode prejudicar a sobrevivência e a multiplicação das
células leucêmicas. Além disso, ao permanecer ligado à superfície da célula, o
anticorpo pode funcionar como uma espécie de marcação, favorecendo seu
reconhecimento por células do sistema imunológico capazes de eliminar a célula
tumoral.
Em modelos pré-clínicos, com camundongos que receberam células
leucêmicas de pacientes, o tratamento com os anticorpos retardou a progressão
da doença em comparação com os animais não tratados. Embora o tratamento
isolado não tenha eliminado a doença, os resultados demonstram atividade contra
a leucemia e dão suporte a novos estudos para avaliar esses anticorpos em
combinação com outras terapias, incluíndo a quimioterapia.
"O anticorpo mostrou capacidade de
retardar a progressão da doença nos modelos pré-clínicos. Esses resultados são
importantes porque demonstram seu potencial terapêutico e justificam novos
estudos para avaliar sua utilização em combinação com tratamentos já empregados
contra a leucemia, como a quimioterapia", explica Zenatti Salles.
Como o anticorpo original tem origem murina, seu uso terapêutico
em humanos é limitado pelo risco de o organismo reconhecê-lo como estranho e
desencadear uma resposta imunológica contra ele. Por isso, os pesquisadores
desenvolveram também uma variante quimérica, em que parte da estrutura do anticorpo
é substituída por sequências humanas, e uma variante humanizada, em que a maior
parte da estrutura é formada por sequências humanas, preservando-se
principalmente as regiões responsáveis pelo reconhecimento do alvo.
O resultado é uma família de anticorpos que inclui versões murina,
quimérica e humanizada, protegida por pedido de patente depositado com
estratégia da Agência de Inovação Inova Unicamp. A equipe também investiga os
diferentes anticorpos de forma isolada e em combinação, buscando identificar as
estratégias com maior potencial terapêutico.
Redução da dependência de insumos importados
Se seu potencial for confirmado nas próximas etapas de
desenvolvimento e, futuramente em estudos clínicos, os anticorpos anti-IL-7Ra
poderão representar uma nova alternativa terapêutica para os pacientes com LLA,
incluindo aqueles que não respondem adequadamente aos tratamentos disponíveis
ou que apresentam recaída da doença. A tecnologia também pode contribuir para
ampliar a capacidade nacional de produção de medicamentos biológicos, como os
anticorpos monoclonais, reduzindo a dependência brasileira de insumos e de
etapas produtivas realizadas no exterior.
"Ampliar a capacidade de produzir
no Brasil nossos próprios insumos e medicamentos biológicos, reduzindo a
dependência de etapas realizadas no exterior, representaria um avanço
importante para o Brasil", afirma Zenatti Salles.
Próximas etapas do desenvolvimento
Antes de chegar aos estudos clínicos, a tecnologia ainda precisa passar por diferentes etapas de desenvolvimento. Entre elas está a substituição do sistema de produção transiente, no qual é necessário introduzir novamente nas células, a cada ciclo de produção, as instruções genéticas para fabricar o anticorpo, por uma linhagem celular permanente e estável, capaz de produzir o anticorpo continuamente e de forma mais padronizada. Essa etapa é atualmente desenvolvida em um projeto de mestrado de outra integrante da equipe de pesquisa.
Outra etapa importante será estabelecer parceria com uma empresa
farmacêutica ou instituição com capacidade para apoiar o desenvolvimento do
processo produtivo, sua ampliação de escala e a fabricação do anticorpo em
condições compatíveis com os padrões de qualidade e segurança exigidos para as
etapas que antecedem os estudos em humanos.
"O que nós precisamos agora é
encontrar uma empresa farmacêutica interessada em desenvolver essa tecnologia
conosco e apoiar as próximas etapas de produção e desenvolvimento, para que
futuramente possamos avançar para os estudos clínicos", diz a
pesquisadora.
Além da LLA, os anticorpos poderão futuramente ser investigados em
outras doenças nas quais o IL-7Ra tenha papel relevante. "O IL-7Rα também está
envolvido em outras condições, incluindo algumas doenças autoimunes. Por isso,
no futuro, poderemos investigar se esses anticorpos também apresentam potencial
nesses contextos”, diz a pesquisadora. A pesquisa é conduzida no Centro de
Pesquisa Boldrini e conta com alunos de iniciação científica, mestrado e
doutorado da Unicamp. Atualmente, três doutorandos e uma mestranda estão
dedicados em tempo integral ao desenvolvimento dos anticorpos.
A parceria já rende dez anos de estudos e, segundo a equipe, deve
seguir gerando novas tecnologias a partir da mesma linha de pesquisa. Além de
Priscila Pini Zenatti Salles e do pesquisador José Andres Yunes, o pedido de
patente lista como inventores João Mateus Silva Feitoza, Joey Ramone Ferreira
Fonseca, Fernando Mesquita de Sousa de Lima, Rhaissa Godoi, Diego Dávila
Maldonado, Mayara Ferreira Euzébio, Aryanny Paula Sousa Ferreira, Gabriella
Lima dos Reis, Gisele Olinto Libanio Rodrigues, Letícia Grillo Guimarães
Pereira, Thais Rafael Guimarães e Juliana Ronchi Corrêa.
Como
licenciar uma tecnologia na Unicamp
A Inova Unicamp disponibiliza no Portfólio de Tecnologias da Unicamp uma vitrine tecnológica. Empresas e instituições públicas
ou privadas podem licenciar a propriedade intelectual desenvolvida na Unicamp,
com ou sem exclusividade, tais como patentes, cultivares, marcas, programa de
computador e know-how. O contato para interessados no licenciamento de
tecnologias da Universidade é realizado diretamente com a Agência de Inovação
da Unicamp pelo formulário de conexão com empresas pelo site da Inova Unicamp.
A Inova também oferta ativamente as tecnologias para as empresas, com
a intenção de que o conhecimento gerado na Universidade se converta em soluções
reais e chegue ao mercado e à sociedade. Para conhecer casos de licenciamento
de tecnologias da Unicamp, acesse o site da Inova. E para encontrar os
profissionais ideais para as necessidades do seu projeto de pesquisa,
desenvolvimento e inovação (PD&I) com a Universidade, faça uma busca no
Portfólio de Competências da Unicamp.
Para
conhecer outras tecnologias protegidas disponíveis para licenciamento, acesse o Portfólio de Tecnologias da Unicamp ou entre em contato com a Inova via formulário.
Ana Paula Palazi – Inova Unicamp.
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