Combinação de fármacos ajuda a reparar lesões nos nervos

De acordo com o estudo, as lesões do nervo periférico são observadas em cerca de
 2% a 5% de todos os casos de trauma. Já a neuropatia periférica
(uma categoria mais ampla) afeta de 2% a 8% da população em geral
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Experimentos com animais mostram que medicamentos já existentes no mercado para tratar hepatite, esclerose múltipla e alcoolismo reduzem a inflamação e protegem os neurônios após traumas graves, melhorando a recuperação motora e sensorial

 

Dois estudos realizados por pesquisadores brasileiros apontam um caminho promissor para o tratamento de lesões graves do sistema nervoso. Em experimentos com animais, combinações de medicamentos favoreceram a reparação do tecido afetado e protegeram as células nervosas, conseguindo controlar a inflamação e melhorar a recuperação funcional. Os resultados abrem perspectivas para o desenvolvimento de novos tratamentos para seres humanos.

Desenvolvidos no Instituto de Biologia da Universidade Estadual de Campinas (IB-Unicamp), com apoio da FAPESP, os trabalhos reforçam evidências recentes de que, para recuperar lesões nervosas graves, não basta reconectar os nervos, mas também é necessário controlar a inflamação, proteger os neurônios e preservar as conexões durante o processo de regeneração.

Os nervos funcionam como fios elétricos que conduzem sinais entre o cérebro, a medula espinhal e o restante do corpo. A conexão dos nervos espinhais com a medula se dá por meio de uma espécie de “mão dupla”: raízes dorsais (posteriores) conduzem informações sensoriais (como dor, tato e temperatura) para a medula, enquanto as ventrais (anteriores) levam os comandos motores dela para os músculos.

Lesões nas raízes próximas à medula espinhal, dependendo da gravidade, podem comprometer a comunicação entre o sistema nervoso e os músculos, causando perda de movimentos e de sensibilidade.

Essas lesões são provocadas, por exemplo, por traumas (acidentes de trânsito e quedas) ou outras condições, como hérnia de disco e tumores. Além da interrupção dos axônios (as extensões dos neurônios), elas também desencadeiam inflamação persistente, perda de conexões entre essas células e, em alguns casos, morte de neurônios motores. Embora a cirurgia seja o tratamento padrão, a regeneração costuma ser lenta e, muitas vezes, incompleta.

Em uma das pesquisas, publicada na edição de junho da IBRO Neuroscience Reports, o grupo avaliou em camundongos com lesão por esmagamento da raiz ventral duas combinações de fármacos: o NeuroBoost (NB), composto por TEMPOL (4-hidroxi-TEMPO) e dimetilfumarato (DMF); e o NeuroHeal (NH), que alia acamprosato (utilizado no tratamento do alcoolismo, por exemplo) e ribavirina (usada contra hepatite C).

A primeira combinação apresentou efeitos positivos na redução da reatividade de astrócitos e micróglias – células de suporte e defesa do sistema nervoso –, favorecendo a regeneração. E resultou em melhora da sobrevivência dos neurônios motores 14 dias após o tratamento em comparação com o grupo-controle.

Já o NeuroHeal aumentou a sobrevivência neuronal a partir do sétimo dia e reduziu a astrogliose – uma reação de defesa dos astrócitos, que aumentam de tamanho e número para tentar conter os danos e reparar o tecido.

Nos estágios iniciais após a lesão, os dois tratamentos diminuíram a presença de linfócitos Th1, células do sistema imunológico que favorecem a inflamação. Também foi observado um equilíbrio na produção de moléculas (citocinas) pró e anti-inflamatórias após sete dias, sugerindo que os medicamentos modulam a resposta imune.

Imagem microscópica da medula espinhal usada no estudo com NeuroBoost e
NeuroHeal mostra astrócitos (verde), neurônios (vermelho) e núcleos das células (azul);
 as duas combinações reduziram a reatividade dos astrócitos após a lesão
(imagem: Alexandre Leite Rodrigues de Oliveira/IB-Unicamp)

No outro estudo, que foi capa da revista ACS Chemical Neuroscience de abril, os pesquisadores testaram, em ratos submetidos à secção completa (neurotomia) do nervo ciático, uma técnica combinando polietilenoglicol (capaz de fundir rapidamente axônios rompidos) com o antioxidante TEMPOL, que, embora já fosse conhecido por seu potencial neuroprotetor, ainda não havia sido incorporado a protocolos de fusão axonal para reparo nervoso.

Esse procedimento a que os animais foram submetidos resultou em neurotmese, a forma mais grave de lesão do nervo periférico, caracterizada pela secção completa dele e pela perda das funções motoras e sensoriais. Em casos clínicos, essa secção pode ser causada por traumas, como cortes, lacerações ou lesões associadas a fraturas graves. Uma característica desse tipo de lesão é a degeneração Walleriana, processo em que o axônio separado do corpo celular degenera após a lesão, embora o nervo mantenha alguma capacidade de regeneração.

Os resultados mostraram que a técnica promoveu uma recuperação motora e sensorial superior à obtida por meio de cirurgia convencional. Os animais tratados apresentaram melhor condução dos impulsos nervosos, maior preservação da estrutura dos nervos, menor inflamação e melhor manutenção das conexões nervosas.

“Há um dogma de que a degeneração Walleriana é algo inexorável na pós-lesão do nervo periférico. O que demonstramos foi a possibilidade de mitigá-la em praticamente 50% com a preservação dos axônios, uma redução bastante significativa. Observamos isso por meio de quantificações feitas com base em uma metodologia de microscopia especial. Agora estamos fazendo experimentos adicionais no laboratório para otimizar esse processo, unindo a técnica à impressão 3D de membranas. A ideia é ter uma abordagem multimodal para o reparo, aliando cirurgia, fusão e suporte mecânico”, explica o professor Alexandre Leite Rodrigues de Oliveira, coordenador do Laboratório de Regeneração Nervosa do IB-Unicamp e autor correspondente dos dois artigos.

Embora os trabalhos tenham investigado modelos diferentes de lesão – um em raízes nervosas próximas à medula espinhal e outro no nervo ciático –, ambos buscaram estratégias para proteger neurônios e favorecer a regeneração do sistema nervoso após danos graves.

Impacto

De acordo com o estudo, as lesões do nervo periférico são observadas em cerca de 2% a 5% de todos os casos de trauma. Já a neuropatia periférica (uma categoria mais ampla) afeta de 2% a 8% da população em geral. Esta última é caracterizada por danos ou disfunções nos nervos que conectam o cérebro e a medula espinhal ao resto do corpo, resultando em sintomas como dor crônica, formigamento, fraqueza ou perda de sensibilidade, frequentemente nas mãos e nos pés.

Quando há uma lesão por esmagamento da raiz espinhal ventral, o organismo desencadeia uma intensa resposta inflamatória. Embora essa reação seja importante para remover células danificadas, se for excessiva pode provocar a morte de mais neurônios e dificultar a regeneração dos nervos.

Por isso, pesquisadores buscam tratamentos com efeitos tanto neuroprotetores – capazes de preservar neurônios e suas conexões, reduzindo o dano – como imunomoduladores – com o objetivo de regular a resposta do sistema imunológico para conter a inflamação prejudicial sem bloquear os mecanismos naturais de reparo. Juntas, essas ações aumentam as chances de recuperação dos movimentos e da função nervosa.

“Considero muito promissora essa linha de reposicionamento de fármacos. São medicamentos que passaram por ensaios clínicos, já foram aprovados pelos órgãos reguladores e estão sendo aplicados em pacientes em outros contextos. É o caso do dimetilfumarato, usado como primeira linha na terapia para esclerose múltipla. Já o TEMPOL não é usado como remédio atualmente, mas é uma droga que pode ser empregada em medicamentos no futuro”, diz Oliveira.

Os trabalhos receberam apoio da FAPESP por meio de sete projetos (18/05006–0, 18/17554–2, 23/02615–4, 23/16415–7, 22/11348-7, 22/13353-8 e 24/09568-4).

O artigo Neuroprotection and immunomodulation after treatment with NeuroBoost and NeuroHeal following ventral root crush in mice pode ser lido em: ibroneuroreports.org/article/S2667-2421(26)00028-X/.

O artigo TEMPOL enhances polyethylene glycol axon fusion following sciatic nerve transection in adult rats pode ser lido em: pubs.acs.org/doi/10.1021/acschemneuro.5c00677.

 

Luciana Constantino

Agência FAPESP
https://agencia.fapesp.br/combinacao-de-farmacos-ajuda-a-reparar-lesoes-nos-nervos/58896