- Resultados
do BRUIN CLL-321 mostram que pirtobrutinibe reduziu o risco de progressão
da doença ou morte em 46% em comparação com idelalisib mais
rituximabe ou bendamustina mais rituximabe.
- Pirtobrutinibe
prolongou o tempo até o próximo tratamento ou morte em uma mediana de 23,9
meses em comparação com 10,9 meses no braço controle
- BRUIN
CLL-321 é o primeiro estudo randomizado de fase 3 em LLC já realizado
exclusivamente em pacientes previamente tratados com um inibidor de BTK
- No
Brasil, Jaypirce (pirtobrutinibe) foi aprovado pela Anvisa, em fevereiro
de 2024, para o tratamento de pacientes com linfoma de células do manto
(LCM), que receberam previamente duas linhas de terapia, sendo uma delas
um inibidor da BTK.[i] [ii]
- Jaypirce
(pirtobrutinibe) é o primeiro e único inibidor reversível da enzima
tirosina quinase de Bruton (BTK)[iii]
A farmacêutica Eli
Lilly and Company anunciou os resultados do ensaio clínico de fase 3 BRUIN
CLL-321, que avaliou pirtobrutinibe, um inibidor não covalente (reversível) da
tirosina quinase de Bruton (BTK), em pacientes adultos com leucemia linfocítica
crônica ou linfoma linfocítico de pequenas células (LLC/LLPC) previamente
tratados com um inibidor de BTK covalente.
O desfecho primário
do estudo, a sobrevida livre de progressão (SLP), foi atingido na análise
primária[iv], demonstrando que pirtobrutinibe foi superior
à escolha do investigador de idelalisib mais rituximabe (IdelaR) ou
bendamustina mais rituximabe (BR), com base na avaliação do comitê de revisão
independente (CRI). Os resultados atualizados, correspondentes à análise final
pré-especificada, demonstram uma melhora consistente na SLP para pacientes
tratados com pirtobrutinibe, com uma redução no risco de recidiva, progressão
da doença ou morte em 46% em comparação com IdelaR ou BR.
Esses dados foram
apresentados oralmente no 66º Congresso Anual da Sociedade Americana de
Hematologia (ASH).
“Esses resultados
demonstram a capacidade do pirtobrutinibe em promover resultados clinicamente
significativos em um cenário pós-inibidor de BTK covalente, o que é
especialmente notável dado o mau prognóstico para a população de pacientes
incluída no BRUIN CLL-321”, disse Jeff Sharman, M.D., diretor de pesquisa do
Willamette Valley Cancer Institute and Research Center e também diretor médico
de pesquisa hematológica da The US Oncology Network, e um dos principais
investigadores do estudo BRUIN CLL-321. “Esses dados também mostram que
pirtobrutinibe pode prolongar significativamente o tempo até o próximo
tratamento, com uma mediana de aproximadamente dois anos. Juntamente com os
resultados de segurança, os dados do BRUIN CLL-321 são importantes quando
consideramos o sequenciamento do tratamento para esse cenário.”
“Estamos ansiosos
com os resultados de pirtobrutinibe, um medicamento que já está aprovado no
Brasil para tratamento de linfoma de células do manto, mas que mostra grande
potencial para o tratamento de outras doenças onco-hematológicas, como a leucemia
linfocítica crônica, que representa cerca de um quarto dos novos casos de
leucemia no Brasil”, afirma Luiz Magno, diretor médico da Eli Lilly do Brasil.
O BRUIN CLL-321
recrutou 238 pacientes que foram randomizados para receber pirtobrutinibe em monoterapia
(n=119) ou a escolha do investigador de IdelaR ou BR (n=119). Os pacientes, em
ambos os braços, receberam uma mediana de três linhas de terapia anteriores,
com todos os pacientes tendo recebido pelo menos um inibidor de BTK covalente
anterior. Aproximadamente metade dos pacientes também havia recebido um regime
contendo venetoclax. Refletindo o mau prognóstico dos pacientes incluídos nesse
estudo, uma alta proporção de pacientes apresentou características de alto
risco indicativas de doença agressiva, incluindo mutação TP53 e/ou deleção 17p,
status IGHV não mutado e cariótipo complexo.
Os resultados de
eficácia são baseados na avaliação do CRI da população com intenção de tratar
(ITT) e utilizam um corte de dados de 29 de agosto de 2024. O cruzamento dos
pacientes que estavam no braço controle para receber pirtobrutinibe (crossover)
foi permitido após progressão da doença confirmada pelo CRI. Com um
acompanhamento mediano de aproximadamente 19 meses, a SLP mediana foi de 14,0
meses para o braço pirtobrutinibe em comparação com 8,7 meses para o braço
controle (HR=0,54 [IC 95%, 0,39-0,75]). Os resultados da SLP foram consistentes
entre os principais subgrupos associados a mau prognóstico, incluindo pacientes
que receberam venetoclax anteriormente e aqueles com mutações TP53 e/ou
deleções 17p, status IGHV não mutado e cariótipo complexo.
O pirtobrutinibe
também demonstrou benefícios clinicamente significativos em outros desfechos
secundários, como SLP avaliada pelo investigador (SLP mediana: 15,3 vs. 9,2
meses; HR=0,48 [IC 95%, 0,34-0,67]), sobrevida livre de eventos (SLE) (SLE
mediana: 14,1 vs. 7,6 meses; HR=0,39 [IC 95%, 0,28-0,53]) e tempo até o próximo
tratamento (TTNT) ou morte (TTNT mediana: 23,9 vs. 10,9 meses; HR=0,37 [IC 95%,
0,25-0,52]). Especificamente, entre os pacientes no braço controle que eram
elegíveis para crossover, 76% (n=50/66) cruzaram para receber
pirtobrutinibe. Múltiplas análises que ajustam o efeito do crossover
demonstram tendências a favor do pirtobrutinibe (ponderação de probabilidade
inversa de tratamento censurado (IPTW): HR= 0,89 [IC 95%, 0,52-1,53]; modelo de
tempo de falha acelerado (AFT) em dois estágios: HR=0,77 [IC 95%, 0,45-1,26]).
O perfil geral de
segurança para pacientes tratados com pirtobrutinibe no BRUIN CLL-321 foi
consistente com os dados de segurança do estudo BRUIN de fase 1/2, incluindo
eventos adversos de interesse especial. No estudo de fase 3, o tratamento com
pirtobrutinibe foi associado a menos eventos adversos emergentes do tratamento
(EAETs) de grau 3 ou superior e menos descontinuações do tratamento devido a
eventos adversos em comparação com IdelaR ou BR. Ao ajustar para a exposição, a
taxa de incidência de EAETs foi, em geral, menor em pacientes que receberam
pirtobrutinibe em comparação com IdelaR ou BR.
“O BRUIN CLL-321 é
o único estudo randomizado de LLC ou LLPC já realizado exclusivamente na
população pré-tratada com inibidor de BTK, na qual há uma necessidade
significativa de novas opções de tratamento, e esses dados ilustram a
capacidade do pirtobrutinibe de retardar significativamente a progressão da
doença e o tempo até o próximo tratamento nesse cenário”, disse David Hyman,
M.D., diretor médico da Lilly. “Esse é o primeiro em nosso conjunto de ensaios
clínicos randomizados de fase 3 para pirtobrutinibe a ser lido e estamos
ansiosos para continuar a construir o corpo de evidências que apoiam o papel do
pirtobrutinibe no avanço do tratamento para pessoas com malignidades de células
B.”
A Lilly está
comprometida com a investigação contínua do pirtobrutinibe em pessoas que vivem
com neoplasias hematológicas. O programa de ensaios clínicos BRUIN consiste em
seis estudos clínicos, quatro dos quais são estudos de fase 3 que avaliam o
pirtobrutinibe em LLC/LLPC.
Sobre o BRUIN
CLL-321
O BRUIN CLL-321 é
um estudo de fase 3, randomizado, aberto, de pirtobrutinibe versus a escolha do
investigador de idelalisib mais rituximabe (IdelaR) ou bendamustina mais
rituximabe (BR) em pacientes pré-tratados com inibidor de BTK com leucemia
linfocítica crônica ou linfoma linfocítico de pequenas células (LLC/LLPC). O
ensaio recrutou 238 pacientes, que foram randomizados 1:1 para receber
pirtobrutinibe (200 mg por via oral, uma vez ao dia) ou a escolha do
investigador de IdelaR ou BR de acordo com as doses de bula. O desfecho
primário desse ensaio é a sobrevida livre de progressão (SLP) de acordo com os
critérios do Workshop Internacional de Leucemia Linfocítica Crônica (iwCLL) de
2018, conforme avaliado pelo comitê de revisão independente cego (CRI). Os
desfechos secundários incluem SLP, conforme avaliado pelo investigador; taxa de
resposta global (TRG) e duração da resposta (DdR); sobrevida livre de eventos
(SLE); sobrevida global (SG) e tempo até o próximo tratamento (TTNT); segurança
e tolerabilidade; e resultados relatados pelo paciente (PRO).
Sobre
Jaypirce (pirtobrutinibe)
O pirtobrutinibe é
um inibidor altamente seletivo (seletividade superior a 300 vezes para a BTK -
sem ação em 98% das outras quinases testadas em estudos pré-clínicos), não
covalente (reversível) da enzima BTK.3 A BTK desempenha um papel fundamental na
via de sinalização do receptor de antígeno de células B, que é necessária para
o desenvolvimento, ativação e sobrevivência de glóbulos brancos normais,
conhecidos como células B, e células B malignas. A BTK é um alvo molecular
validado encontrado em numerosas leucemias e linfomas de células B, incluindo
linfoma de células do manto (LCM) e leucemia linfocítica crônica ou linfoma
linfocítico de pequenas células (LLC/LLPC).[v] [vi] O pirtobrutinibe foi desenvolvido para se ligar
reversivelmente à BTK, fornecer cobertura de alvo consistentemente alta,
independentemente da taxa de renovação da BTK, e preservar a atividade na
presença das mutações de resistência adquirida C481.
Sobre a
Leucemia Linfocítica Crônica/Linfoma Linfocítico de Pequenas Células
LLC e LLPC são
formas de linfoma não Hodgkin de crescimento lento que se desenvolvem a partir
de glóbulos brancos conhecidos como linfócitos.[vii] [viii] A LLC é um dos tipos mais comuns de leucemia em
adultos.7 Nos EUA, a LLC é responsável por cerca de um quarto dos novos casos
de leucemia e haverá aproximadamente 20.700 novos casos de LLC diagnosticados
esse ano.7 9 O LLPC é idêntico à LLC do ponto de vista patológico e
imunofenotípico, sendo a principal diferença entre eles a localização das
células cancerosas. 7 Na LLC, as células cancerosas estão presentes em grande
quantidade no sanguee, no LLPC, as células cancerosas são encontradas
predominantemente nos linfonodos.7 [ix] [x]
Lilly do Brasil
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[i] Jaypirce – (Aprovação regulatória) – Disponível em: Link - Acesso em novembro de 2023
[ii] NORD. Mantle Cell Lymphoma. Link Acessado em 23 de maio de 2023
[iii] Mato AR, Shah NN, Jurczak W, et al. Pirtobrutinibe em neoplasias malignas de células B recidivadas ou refratárias (BRUIN): um estudo de fase ½. Lancet. 2021;397(10277):892-901. DOI:10.1016/S0140-6736(21)00224-5
[iv] Sharman JP, Munir T, Grosicki S, et al. 886 BRUIN CLL-321: Randomized Phase III Trial of pirtobrutinibe Versus Idelalisib Plus Rituximab (IdelaR) or Bendamustine Plus Rituximab (BR) in BTK Inhibitor Pretreated Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma. Abstract presented at: American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition; December 9, 2024; San Diego, CA. Session 642.
[v] Hanel W, Epperla N. Emerging therapies in mantle cell lymphoma. J Hematol Oncol. 2020;13(1):79. Published 2020 Jun 17. doi:10.1186/s13045-020-00914-1
[vi] Gu D, Tang H, Wu J, Li J, Miao Y. Targeting Bruton tyrosine kinase using non-covalent inhibitors in B cell malignancies. J Hematol Oncol. 2021;14(1):40. Published 2021 Mar 6. doi:10.1186/s13045-021-01049-7
[vii] Mukkamalla SKR, Taneja A, Malipeddi D, et al. Chronic Lymphocytic Leukemia. [Updated 2023 Feb 18]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan. Available from: Link
[viii] The Leukemia and Lymphoma Society. NHL Subtypes. Access here: Link. Accessed on October 25, 2023
[ix] NIH National Cancer Institute. Cancer Stat Facts: Leukemia – Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Access here: Link. Accessed on October 3, 2023.
[x] Bula Jaypirce (pirtobrutinibe) Consultas - Agência Nacional de Vigilância Sanitária – Acessado em 16 de dezembro de 2024
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